160290. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklikus enoléterek előállítására
160290 11 6. Adrenalin-antagonizmus. Az artériás femorális vérnyomást pentobarbital-ntáriummal érzéstelenített kutyákon mérjük. A vizsgálandó vegyületet a véna femorálisba adjuk be és a vegyület antagonista hatását az adrenalin által előidézett vérnyomásnövelő hatás kivédésével mérjük. 10 12 = metamfetamin antagonízmus (ED50) = katalepszia-teszt (ED50) = ptózis-teszt (ED50) = adrenalin-antagonizmus (ED50) hisztamin ántagonizmus (ED50 ) = acetilkolin-hisztamin ántagonizmus (ED50 ) = akut-toxicitás (MLD) 7. Acetilkolin- és hisztamin-antagonizmus. A vizsgálandó vegyület antospazmodikus hatását a szokásos Magnus-módszerrel tengerimalac ileum felhasználásával vizsgáljuk. Spazmogénként acetilkolin-kloridot (0,2 ug/ml) és hisztaminfoszfátot (0,1 ug/ml) alkalmazunk. Az ED.5o-értékeket az egyes dózis-szintekhez tartozó átlagoa depresszió-fok ábrázolásával határozzuk meg. A fenti teszt-módszerek szerint kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk öszsze: Vizsgálat 8-klór-10-(2~ -dimetilaminoetoxi)-diD.enzo'[b,f]-tiepin 8-klór-10--(2-dimetilaminoetoxi)-dibenz-[b,f ]-oxepin 1. 2,1 mg/kg 10,6 mg/kg 2. 12,2 mg/kg 6,6 mg/kg 3. 3,9 mg/kg 6,0 mg/kg 4. 2,3 mg/kg — 5. 66 mg/kg •— 6. 100 mg/kg — 7. 0,2 mg/kg Vizsgálat 8-klór-10--(2-dimetilammoetoxi)-dibenzo [b,f ] -tiepin 8-klór-10--(2-dimetilaminoetoxi)-dibenz [b,f ] -oxepin 8. 7,5X10-8 g/ml 2,3X10-7 g/ml 9. 4.8X10-6 g/ml 1,0X10-7 g/ml 10. 500 mg/kg — 1 = alvási idő meghosszabbítása (ED50) 2 = apomorfin ántagonizmus (ED50) 3 = kondicionált elkérülési reflex gátlása (ED50) 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 A fenti adatokból kitűnik, hogy az (I) általános kénletű vegyületek és nemtoxikus sóik trankvillánsként alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek és nemtoxikus sóik a gyógyászatban a hatóanyagot és nem-toxikus inert gyógyászati szempontból alkalmas hordozó- vagy hígítóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatók. A hatóanyag kikészítését a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel, a szokásos excipiensek felhasználásával végezhetjük el. A kikészítéshez enterális vagy parenterális beadagolásra alkalmas szerves vagy szervetlen hordozó- vagy hígítóanyagokat alkalmazhatunk. Az orális készítményeket szilárd (pl. tabletta, kapszula) vagy folyékony (pl. szuszpenzió, oldat vagy emulzió) alakban készíthetjük ki. A tabletták szokásos kötőanyagokat és szétesést elősegítő anyagokat is tartalmazhatnak. Kötőanyagként pl. glükózt, laktózt, akácia gumit, zselatint, mannitot, keményítő csirizt, magnéziumtriszilikátot és talkumot; szétesést elősegítő szerként pl. gabonakeményítőt, keratint, kolloid sziliciumdioxidot és burgonyakeményítőt alkalmazhatunk. A folyékony készítmények előállításánál szokásos folyékony hígítószereket alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű vegyületek és nemtoxikus sóik hatásos dózisát tág határokon belül változtathatjuk; felnőttek kezelésénél általában 30—1000 m?/nap adagolást alkalmazhatunk. Az adagolás felső határát a kívánt hatás mértéke és a gazdaságosság szabja meg. Orális adagolás esetén általában körülbelül 10— 300 mg hatóanyagtartalmú készítményeket alkalmazhatunk. A dozirozás természetesen számos egyéb tényezőtől (pl. a beteg kora, a kívánt gyógyászati hatás mértéke) -is függ. A készítmények általában körülbelül 5—95% hatóanyagot tartalmaznak, míg a készítmény fennmaradó részét szokásos gyógyászati hordozóanyagok képezik. A „gyógyászati hordozóanyagok" kifejezésen gyógyászati szempontból inert, általánosan használt anyagok értendők, pl. töltőanyagok, hígítóanyagok, kötőanyagok, sikosítóanyagok, szétesést elősegítő anyagok és oldószerek. Az (I) általános képletű új vegyületeket adott esetben természetesen önmagukban, gyógyászati hordozóanyagok nélkül is alkalmazhatjuk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 6
