160281. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a cefaloglicin antibiotikum tisztítására

160281 lyokat előnyösen vízzel vagy vízgőzzel kezelhetjük közvetlenül, vagy az elkülönített cefaloglicin valamely alkanollal, pl. metanollal történő mosása és megszárítása után és így a oefaloglicint dihidrát alakba hozhatjuk. Azt tapasztaltuk ugyanis, hogy a találmány szerinti eljárással javított fizikai tulajdonságokkal kapott cefaloglicin-kristályok említett előnyös fizikai tulajdonságai megőrizhetők, ha a kapott cef aloglicint nagy viszonylagos nedvességtartalomnak való kitétel útján dihidráttá alakítjuk át. Ha a oefaloglicint feloldjuk a találmány szerinti oldószer-rendszerben, amely végső állapotában acetonitrilt, vizet és metanolt tartalmaz, és a oefaloglicint bázis hozzáadásával kicsapjuk ebből az oldatból, akkor az így kapott kristályos cefaloglicin egyrészt tömörebb és tisztább állapotú, másrészt tökéletesebben csapódik ki az oldatból, mint az eddig ismert eljárások esetében és így azonos mennyiségű oldott nyers cefaloglicinből nemcsak kedvezőbb tulajdonságú, hanem nagyobb mennyiségű tisztított terméket is kapunk. A találmány szerinti eljárás említett előnyei egyaránt érvényesülnek, akár az elsőnek leírt kiviteli módot, tehát a nyers cefaloglicin acetonitril, víz és metanol elegyében való oldását és a bázis azután történő hozzáadását, akár a másodiknak ismertetett kiviteli módot, tehát a metanolnak a bázissal együtt való hozzáadását alkalmazzuk. Az acetonitril, metanol és víz térfogataránya a találmány szerinti eljárásban kb. az 1:3:3— 3:1:3—3:3:1 térfogatar ány-határok között változhat. Az e határokon kívül eső mennyiségi arányok alkalmazása esetén a oefaloglicint gél, igen finom kristály vagy más nem kívánatos fizikai állapotú termék alakjában kapjuk. A cefaloglicinnek az oldószerelegyben való oldását elősegítő sav bármely erős, vízzel elegyedő sav lehet, amelynek pKa-értéke 4-nél kisebb. Gazdaságossági szempontból előnyös ásványi savak, mint sósav, kénsav, salétromsav vagy ortofoszforsav alkalmazása e célra. Alkalmazhatók azonban szénhidrogén-szulfonsavak, különösen 1—6 szénatomos alkánszulfonsavak, mint metánszulfonsav, propánszulfonsav vagy hexánszulfonsav, továbbá 6—12 szénatomos aromás szénhidrogénszulfonsavak, mint benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, alfa-naftalinszulfonsav vagy bifemlszulfonisav, továbbá halogénezett sonlák is. Gyengébb 1—>6 szénatomos alkánkarbonsavak, mint ecetsav, propionsav és ha-6—12 szénatomos aromás szénhidrogénszulfonsavak, mint p-brombenzolszulfonsav és hasonlók, szintén felhasználhatók; ezek esetében a gyengébb savasságot saját oldó-tulajdonságaik ellensúlyozzák az oldószer-rendszer kívánt oldóképességének elérése érdekében. Acetonitril helyett a találmány szerinti eljárásban más alkán-nitrilek, mint propionitril vagy butironitril is alkalmazhatók az oldószerelegyben, az acetonitril azonban előnyösebb erre a célra. A metanol egy részét etanollal vagy 3— 6 szénatomos alkanolokkal is helyettesíthetjük, 10 15 20 25 30 3S 40 45 50 55 60 6s az ilyen alkanolok nagyobb mennyiségi arányban való alkalmazása azonban megnehezíti a kristályosítási folyamat szabályozását. Ezért alkoholként előnyösen metanolt alkalmazunk. A találmány szerinti eljárás második lépésében hozzáadásra kerülő bázisként bármely vízzel elegyedő bázis alkalmazható, amelynek pKaértéke eléggé nagy, pl. 4 felett van. A bázist előnyös oldat alakjában hozzáadm, hogy így elkerüljük a pH-érték helyenkinti túlságos megnövekedését; a bázist oly mennyiségben adjuk az oldószer-rendszerrel készített oldathoz, amennyi elegendő a cefaloglicin kicsapódásához szükséges pH-érték elérésére. Általában a cefaloglicin kicsapódása 3,5 és 5,0 pH-értékek között a legnagyobb mértékű. Bázisként előnyösen ammóniumhidroxid, nátriumhidrox' d, káliumhidroxid, 1—3 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó trialkilaminok, mint trietilamin és hasonlók kerülnek alkalmazásra A bázist előnyösen tömény oldat alakjában, keverés közben adjuk az elegyhez, a kívánt mértékű cefaloglicinkicsapódás eléréséig. Célszerűen az eljárás első lépésében alkalmazott savval egyenértékű mennyiségben adjuk a bázist az oldathoz, azonban nem minden oldószer-rendszer esetében szükséges a pontos sztöchiometrikus ekvivalencia betartása. Ha a cefaloglicin teljes vagy túlnyomó menynyiségét kicsaptuk az oldószerelegyből, a kicsapott termék elkülönítése a szokásos módszerekkel, pl. szűrés vagy centrifugálás útján történhet; kívánt esetben az elkül öntett cef aloglicint metanollaa vagy acetonnal mossuk, majd kb. 30 C és 60 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen vákuumban megszárítjuk. A szárítás az említett körülmények között 1—6 óra hosszat, ill. súlyállandóság eléréséig történhet. A találmány szerinti eljárással kapott cefaloglicinkristályokat 1 súly% alatti, előnyösen 0,5 súly^/o alatti víztartalomig szárítjuk. Az ily módon kapott cefaloglicin-anhidrát röntgen-diagramja megegyezik a korábban ismert eljárásokkal kapott cefaloglicin-anhidrát röntgendiagramjával; a találmány szerinti eljárással kapott kristályos termék lényegileg mentes a gyártási folyamat során a nyers cefaloglícint szennyező fenilglicintől, hozama pedig lényegesen nagyobb az eddig ismert eljárásokkal elérhetőnél. A találmány szerinti eljárással kapott vízmentes cefaloglicin ebben az állapotában felhasználható az antibiotikumterápiás célokra alkalmas vizes oldatok és szuszpenziók képzésére. Előnyös azonban ezt a terméket kristályos cefaloglicindihidráttá (kb. 8—10 súly% víztartalommal) kialakítani, az antibiotikum-terápiában alkalmazásra kerülő száraz szilárd készítmények előállításának céljaira. A találmány szerinti eljárással kapott vízmentes kristálvos cefaloglicin előnyös fizikai tulajdonságai (tömörség és ömleszthetőség) megőrizhetők huzamos időre, ha a lényegileg vízmentes oefaloglicint erre alkalmas 2