160241. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2-fenilacetilguanidinek előállítására

' A III és V általános képletű kiinduló anyagok ismertek, vagy ismert módon előállíthatók. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik rendkívül előnyös farmakodinamikai, főleg vérnyomáscsökkentő hatásukkal tűnnék ki. Ezért általában magas vérnyomás, különösen az esszenciális és renalis hipertónia kezelésére alkalmas-A találmány szerint előállítható termékek vérnyomáscsökkentő hatása állatkísérletek során petrorális és intravénás alkalmazásban a .kísérleti hipertóniás patkányok vérnyomásának csökké-: nésében nyilvánul meg [lásd F. Grosz, P. Loustalot és F. Sulser, Arc. exper, Pathologie u. Pharmakologie 229, 381—388 (1956) . Különösen hatékonynak bizonyultak a találmány szerinti 2-(2,6-diklórfenilaeetil)-guanidin, 2j[2-(2,6-diklórfenil)-acetilimino]-ámidazolidin, 2-[2-i(2,i6-diiklórifenil)-acetilimiino]-hexahidropirimidin, 2-[2-(2,6-diklórfenil)-aicetól]-l-metilguanidin, 2n[2-(2,6-diklórfenil)-aeetil]-l-etilguanidin, 2-{2-*(2,6~diklórfenil)-acetil]-l-propilguanádin, 2--^[2-'(2,6-ndiiklár.fenil)-aoetil]-l-izöipropilguanidin, 2-[)2^(2,6-diklóiifenil)^aoetl

il]^l,l-diimetálguanidin. 2^[2-(2,6-diklónfenil)-aoetil]-l-(3Hhidr1

oxiipropiil)-^guanidin, 2-[2H(2,6-dáklórfenil)-l-:(3^hidroxipropil)]Hguanidin, valamint savaddiciós származékaik. A .következő példáikban szemléltetjük a találmány szerinti eljárást anélkül, hogy azt bármi tekintetíben korlátozni kívánnánk. Minden hőmérsékleti adatot Celsius-fokban adjunk meg, korrekció nélkül. 1. példa: 2,6-Diklórfenilaoetilj

guanidin 1,0 g a-(guaniddnQmetilén-a-(2,6-diiklór,fenil)-acetonitril 50 ml 0,5 n sósavval készült szuszpenzióját 1 1/2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Utána a reakciákeveréket lehűtjük, és a kiváló kristályos anyagot elválasztjuk. Metanol-ecetészter elegyből való egyszeri átkristályosítás és metanol-diizopropiléter elegyben végzett kétszeri átikristályosítás után 2,6-diklórfenilaoetil-guanidm-ihidrdkloridot kapunk, 214— 215° olvadáspontú fehér lemezkék alakjában. A hidrokloridiból felszabadított bázis olvadáspontja 225—227°. Ebből a bázisból 256—258° olvadáspontú embonát, 115—130° olvadáspontú hexanoát és 115—130° olvadáspontú heptanoát is előállítható. A kiindulási anyagként használt vegyületet a következőiképpen állíthatjuk elő: 61,5 g 2,6-diklórfenil-acetonitnil és 0,5 mól nátriumetilát 700 ml vízmentes etanollal készült oldatához keverés és jéghűtés közben 50 g etilformiátot csepegtetünk. A reakciákeveréket ezután 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána 12 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Vákuuniíban való bepárlás után a kapott 4 olajat 200 ml vízzel felvesszük, és éterrel extraháljuk. A vizes fázist sósavval 2 pH-ra megsavanyítjuk, és éterrel exitraháljuk. Az éteres kivonatot megszárítjuk, és bepároljuk. Az így kapott 5 sárga színű olaj megszilárdul. Etilaoetát-petroléter elegyből kiikristályosítva a-formil-2,6-diklórfenil-acetonitrilt kapunk 120—122° olvadáspontú halványsárga tűk alakjaiban-Ebből a termékből 10,7 g-ot és 5,25 g gua-1Ö nidin-hidrokloridot 0,06 mól nátriumetilát 100 ml etanolos oldatához adunk. Ezután a frakciókeveréket 8 órán át visszafolyatással forraljuk, -. bepároljuk és a kapott maradékot 100 ml víz és 300 ml éter elegyáben feloldjuk. Az éteres 15 fázist megszárítjuk, bepároljuk, és a kapott halványsárga maradiékot benzolból átkristályosítjuk. a-{Guanidinometilán)-a-(2,6-diklórfenil)-acetonitrilt kapunk vörösessárga por alakjában. Olvadáspontja 190—193°. 20 2. példa: 2- [ 2-i(2,6-Diklórtfenil)-acetil] -1 ^metilgu anidin 25 a-i(MeülguanidiniO-(metilén)-a-:(2,6-diiklárfenil)--aicetonitírilt (készül a később ismertetett eljárással) 100 ml víziben szuszpendálunk, és a szuszpenziót sósavval óvatosan 2 pH-ra megsavanyítjuk. A reakcicikeveréket ezután éterrel ki-30 rázzuk, és a vizes fázist visszafolyatás közben 1 órán át forraljuk. A reakeiókeverék bepárlása után kapott maradékot izopropanoliból átkristályiosítjuk, miután előzőleg az oldhatatlan anyagot kiszűrtük. 2-[2i(2,6-diíklórfenil)-acetil]-l-me-35 tilguanddin-hidrokloridot kapunk, olvadáspontja 243—254°. A példában felhasznált kiindulási vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 40 6,7 g finoman porított metilguanidin-sziulfátot adunlk 0,061 mól nátriumetilát 100 ml etanollal készült oldatához, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 10,7 g a-foirmil-2,S-di.- klórfenil-acetonitril hozzáadása után a reakcióelegyet további egy órán át keverjük, egy éjszakán állni hagyjuk, majd 6 órán át visszafolyatás köziben forraljuk. A realkiciiókeverék bepárlása után kapott maradékot 100 ml éter és „n

L00 ml víz között megosztjuk, az éteres fázist megszárítjuk, és bepároljuk. Bepárlási maradékként némi átalakulatlan kiindulási anyagon kívül jóré'zt a-(metilguanidino-metilén)-a-(2,6--diklórf eail)-acetonitrilt kapunk. Ez további tisztítás nélkül felhasználható a fent ismertetett 55 reakcióhoz. Az 1. és 2. példában ismertetett módszerekkel analóg módon állíthatók elő a megfelelő kiindulási anyagokból a következő I általános kép„ létű vegyületek: 2,6-dimetiMenilaeetil-guanidin-hidroklorid {op. 229—231°, bomlik) a-(guanidinometilén)-2,6~dimetilfenil-aoetonitrilből, 2-(2^(2,6-diklórfienil)^acetilimino]-ini:idazolidin-ÍÍS -hidroklorid (op. 265—267°) a-(2-imidazolidinü-9