160240. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2-fenilacetil- guanidinek előállítására

160240 3 4 vagy akár oldószer nélkül is, szobahőmérséklet (20—25 C°) és forrása hőmérséklet között, előnyösen szobahőmérséklet és 80 C° között III általános képletű vegyületekkel addig reagáltatunk, amíg alkalmas próbával, például vékonyréteg-kromatográfiailag kimutatható, hogy lényegében minden kiinduló anyag átalakult. Ha a II általános képletű vegyületek reakcióképes származékaiként halogenidjeiket alkalmazzuk, és az I általános képletű szabad bázisokhoz kívánunk eljutni, akkor a reakciót savmegkötőszer, például trietilamin, jelenlétében a III általános képletű vegyületek legalább 100%-os feleslegében kell végrehajtani. Az a) szakasz (2) pontja szerinti eljárásban a IV általános képletű vegyületekben az R reakcióképes csoportként elsősorban egy kevés szénatomos alkoxi- vagy alkilmerkaptocsoport, például metoxi- vagy metütiocsoport, vagy egy adott esetben szubsztituensekkel aktivált aralkiltiocsoport, például p-nitrobenziltiocsoport, használható. A IV általános képletű vegyületek ammóniával vagy aminokkal például a következőképpen reagáltathatok: • A IV általános képletű vegyületeket inéra szerves oldószerben, például izopropanolban oldjuk, és az oldathoz tömény ammóniaoldatot vagy amint adunk. A kapott reakciókeveréket a reakció befejeztéig, előnyösen keverés közben, 1—10 óra hosszat szobahőmérséklet és a forrási hőmérséklet közötti hőmérsékleten tartjuk. Az V általános képletű vegyületek b) szakasz (1) pontja szerinti redukciója például megfelelő katalizátor, például nemesfémkatalizáitor, elsősorban Adams-katalizátor jelenlétében hidrogénnel végezhető. A V általános képletű kiindulási vegyületeiket megfelelő szerves oldószerben, például etanolban, oldjuk, és szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben légköri nyomáson az elméleti hidrogénmennyiség felvételéig hidrogénezzük. A IV általános képletű vegyületeknek a b) szakasz (2) pontja szerinti reakcióját a diaminokkal az a) szakasz (2) pontjában leírt eljárással analóg módon végezzük. Az a) szakasz (2) pontjában megadott reaktív R csoportok a diaminok egy hidrogénjével ugyancsak lehasíthatok. A leírt eljárások szerint előállított I általános képletű vegyületek ismert módon, például extrahálással, kicsapással, sóképzéssel stb, különíthetők el, majd ismert módon, például átkristályosítással, tisztíthatók. Az I általános képletű vegyületek szobahőmérsékleten szilárd, esetleg kristályos bázikus vegyületek, és alkalmas szervetlen vagy szerves savakkal átalakíthatók savaddíciós sóikká. Erre a célra például a szervetlen savak közül a hidrogénhalogenidek, kénsav, salétromsav, foszforsav, a szerves savak közül az ecetsav, maionsav, borostyánkősav, almasav, maleinsav, borkősav bizonyultak megfelelőnek. A kiindulási vegyületekként használt II általános képletű vegyületek és reakcióképes származékaik ismertek vagy ismert módon állíthatók elő. A III általános képletű kiindulási vegyületek ugyancsak ismertek vagy ismert módon állíthatók elő. A kiindulási vegyületekként említett IV általános képletű vegyületkhez — ebben a képletben R kevés szénatomos alkoxi- vagy alkiltiocsoportot vagy adott esetben szubsztituált aralkiltiocsoportot jelent — úgy juthatunk, hogy a II általános képletű vegyületek hailogeiiidjeit, főleg kloridjait vagy bromidjait, VI, VII vagy VIII általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk. Ezekben a képletekben Alk kevés szénatomos alkilcsoportot és Araik adott esetben szubsztituált aralkilcsoportot, például p-nitrobenzilcsoportot jelent, R3, és R4 pedig a fenti jelentésűek. Hasonló módon állíthatók elő azok a IV általános képletű vegyületekhez—ebben a képletvés szénatomos alkoxi- vagy alkiltiocsoporttól illetve adott esetben szubsztituált aralkiltiocsoporttól eltérő jelentésű. Azokhoz az V általános képletű kiindulási ve.gyületekhez, amelyekben Y —CH3— csoportot jelent, úgy juthatunk, hogy II általános képletű vegyületeket, illetve reakcióképes származékaikat 2-aminoimidazollal reagáltatjuk. Azokhoz az V általános képletű vegyületekhez pedig, amelyekben Y —CH=H— csoportot jelent, úgy juthatunk, hogy II általános képletű vegyületeket, illetve ezek reakcióképes származékait 2-aminopirimidinnel reagáltatjuk. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik rendkívül kedvező farmako dinamikus, főleg vérnyomáscsökkentő hatásúak. Ezért általában magas vérnyomás és főleg esszenciális és renalis hipertónia kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerint előállítható termékek vérnyomáscsökkentő hatása állatkísérletekben perorális vagy intravénás alkalmazásnál a kísérleti hipertóniás patkányok vérnyomásának csökkenésében nyilvánul meg [F. Gross, P. Loustalot és F. Sulser: Arch, exper. Pathalogie Pharmakologie 229, 381—388 (1956)]. Különösen hatásosnak bizonyultak a találmány szerint készült 2-[2-(2,6-diklórfenil)-acetilimino]-imidazolidin, 2-[2-(2,6-diklórfenil)-acetilimino]-hexahidropirimidin, 2-[2-(2,6-diklórfenil) -aeetil]-l-metil-gumdin, 2-[2-[2-(2,6-diklórfenil)acetil]-etil-guanidin, 2-[2-(2,6-diklórfenil)-aeetil]-l-propil-guanidin, 2-[2-(2,6-diklórfenil)-acetil]-l-izopropil-guanidin, 2-[2-(2,6-diklórfenil)-acetil] -1,1-diemetil-guanidin, 2-[2-(2,6-diklórfenil)-acetil]-l,3-dimetil-guanidin, 2-[2-(2,6--diklórf'enil)-acetil]-l-(3-hidroxipropil)-guanidin, valamint ezek savaddíciós sói. Kedvező terápiás eredmény eléréséhez az I általános képletű vegyületek napi adagja célsze-10 15 20 26 30 35 40 45 S0 55 60 2