160212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,4'-bisz- (2,4-diszubsztituált-1,3-triazin-6-il)-diamino-sztilbén-2,2'-diszulfonsavak és sóik előállítására

•i 3 anilsav, szulfanilsav, o-amino-fenoL m-amino-fenol, p-amino-fenol, p-amino-benzoesav, p-amdno-szalicllsav, o-klór-anilin, m-klór-anilin, p-klór-anilin, o-aniizidin, m-anizidin, p-anidizin, o-fenetidin, m-fenetidin, p-fenetidin, o-toluidin; m-toluidin, p-toluidin, 3,4-dimetil-anilin, o-etil-andlin, m-etil-anilin, p-etil-anilin stb. Az (l)-komponenst előbb a (2)-(4) komponensek -valamelyikével hozzuk reakcióba, majd a kapott terméket a komponensek elfogyásáig lépésenként a többi (2)-(4) komponenssel reagáltatjuk. Amennyiben a (3) és (4) komponens különböző, három reakció-lépésre van szükség. Amennyiben a (3) és (4) komponens azonos, a reakciót két lépésben végezhetjük el. A reakciót általában vizes vagy víztartalmú szerves oldószeres közegben hajthatjuk végre. Szerves oldószerként pl. víztartalmú metanolt, víztartalmú etanolt, víztartalmú acetont vagy víztartalmú dioxánt alkalmazhatunk. A reakció folyamán képződő hidrogénhalogenidet vizes alkalikus oldatok (pl. alkálifémhidroXidvagy alkálifémkarbonát-oldatok) hozzáadásával előnyösen semlegesítjük. A reakció-hőmérsékletet és -időt az egyes lépéseknél változtathatjuk. Amennyiben a reakciót három lépésben végezzük el, előnyösen az alábbi reakció-körülmények mellett dolgozhatunk : Reakció-hőmérséklet Reakcióiidő 1. lépés kb. —10 °C — kb. +10 °C 1—5 óra 2. lépés kb. 30 °C — kb. 50 °C 1—5 óra 3. lépés kb. 80 °C — kb. 100 °C 2—10 óra Kétlépéses reakció esetén az alábbi reakció-körülményeket alkalmazhatjuk: Reakció-hőmérséklet Reakcióidő 1. lépés kb. —10 °C — kb. +10 °C 1—5 óra 2. lépés kb. 80 °C — kb. 100 °C 2—10 óra Az (la) általános képletű vegyületek előállításánál különösen előnyösen járhatunk, el oly módon, hogy 2 mól cianurhalogenidet 1 mól 4,4'-diamino-sztilbén-2,2'-diszulfonsavval vagy sójával reagáltatunk, a kapott terméket 2 mól p-aminoszalicilsavval vagy sójával hozzuk reakcióba, majd a képződő terméket 2 mól (II) általános képletű anilin-vegyülettel reagáltatjuk (mely képletben R" és R'" jelentése a fent megadott). Az (Ib) képletű vegyületeket különösen előnyösen állíthatjuk elő oly módon, hogy 2 mól cianurhalogenidet 1 mól 4,4'-diamino-sztilbén-2,2'-diszulfonsavval vagy sójával reagáltatunk, a kapott terméket 2 mól (III) általános képletű aminobenzolszulfonsavval vagy sójával hozzuk reakcióba, majd a képződő terméket 2 4 mól (IV) általános "képletű hidroxilanilinnel reagáltatjuk. Az ily módon kapott, egy vagy több szabad savas csoportot (pl. karboxi- vagy szulfo-cso-5 portot) tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket sóikká, 'különösen alkálifómsóikká alakíthatjuk. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek és 10 sóik tumorellenes szerként alkalmazhatók. A legtöbb ismert tumorellenes szer citotoxikus aktivitása révén fejt ki tumorgátló hatást. Az ismert szerek ily módon nemcsak a tumoros sejtekre hanem a normális sejtekre is hatnak és 15 ezáltal mellékhatásokat (leukopeníát és a hematopoetikus (vérképző) szervek károsodását) okoznak. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik citotoxikus aktivitással egyáltalán nem vagy csak kis mértékben rendelkeznek és ezért 20 az, ismert tumorellenes szereknél tapasztalt nemkívánatos mellékhatásokat nem idézik elő. Az (I) általános képletű vegyületek hatékonyságára vonatkozó kísérleti adatokat az alábbiakban ismertetjük. 25 Az egyes teszt-csoportokhoz 5—7 darab, 6 hetes hím IGR—JCL egeret alkalmazunk. A teszt-vegyületeket a tumorral való beoltás előtti 7 egymásutánkövetkező napon 100 mg/kg-os napi dózisokban lintraperitoneálisan adagoljuk. A 30 teszt-vegyületek utolsó beadása után 24 órával az állatokat Ehrlich carcinoma sejtekkel (2 x x 10c) szubkután úton beoltjuk és a tumorral fertőzött állatokat további kezelés nélkül hagyjuk. Az egereket a tumorral való beoltás utáni 35 8. napon leöljük és a tumorok súlyát megmérjük. A teszt-vegyületek hatékonyságát a gátlási hányadosban (GH) fejezzük ki, melyet az alábbi egyenlet alapján számítunk ki: 40 Tw r

• . GH = (1 ) • 100; ahol Cw Cw = átlagos kontroli-tumor súly Tw = átlagos kezeittumor súly. 45 Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze: Hatóanyag _„ R R' Gátlási hányados % (V) (VII) »8 (V) (V) 65* (V) (VIII) 72,4 (V) (IX) 75,6* (V) (X) 7 5, '6 (V) (XI) 52,2* (V) (XII) 65 (VI) (VIII) 55.9 (VI) (VII) 88,8 (VI) (XI) 92 Endoxan 48 65 Megjegyzés: *napi dózis: 50 mg/kg 2