160193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-rövid szénláncú alkil-4,5- difenilpirrol-származékok előállítására
160193 bonil-csoportot; valamely aruoxiksprbonil-esoport, így f enoxirkarbonil-csoport; valamely aralMloxi-karbonil-icsopart, így benziloxi-karbonil--csoport; ciano-csoport; valamely szubsztituált vagy szuibsztituálatlan karbamoil-csoport. így karbamoil-, metil-karbamoil-, etilnkarbc. moil-, fenil^karbamoil-jQsoport stb. A fenti (I) általános képletű pirmhazármazékok mind új, a kérdésben jártas szakértő előtt ismeretlen vegyületek. Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek igen erős gyulladásgátló hatássajl rendelkeznek, toxicitásuk emberen kicsi, s az ismert hasonló hatásterületű vegyületekhez viszonyítva kevésbé váltanak ki mellékhatáso-A 2,3-difeniP5-metilpirrolt és a 2,3-bisz-i(p-metoxijfenil)-pirrolt korábban leírták már az Austrian Journal of Ghemystry c. folyóiratban [19 1871 (1066)] továbbá a Journal of Medicinal Chemistry-ben [9 527 (1966)], a szóbanforgó vegyületek gyulladásgátló hatását azonban nem említették, sőt a Journal of Medicinal Chemustry idézett cikke szerint a 2,3-bisz-(p-metoxi-fen:il)-pirrol nem rendelkezik gyulladásgátló hatással. Éppen ezért a gulladásgátló hatással rendelkező pirrol-jszármazékok a kérdésben jártas szakértő előtt ismeretlenek voltak. A találmány tárgya továbbá olyan gyógyászati kompozíció, amely valamely, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet és valamely közöimbös, nem mérgező hordozó-, hígítóvagy bevonóanyagot tartalmaz. A szóbanforgó kompozíciókat általában perorálisan alkalmazibatjjuk valamely egységnyi hatóanyagot tartalmazó kiszerelési formában, így tabletták vagy kapszulák formájában. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek optimális dózisa függ az alkalmazott vegyület minőségétől és a panaszoktól; általánosságban azt mondhatjuk, hogy £z összes napi adag felnőttek számára kb. 50—500 mg. Ezt a mennyiséget célszerű több kisebb adagra felosztani, s a vegyületet napi három vrgy több alkalommal beadni. A találmány szerinti eljárással előállítható fontosabb pirrol-jszármazékok a következők: 2-metil-4,i5HbiSZM(p-metoxi-fenil)-pirrol op.: 127,5—128,5 °C, 2^etil-4,S-ibisz-(p-metoxi-fenil)-pirrol op.: 152—453,5 °'C, 2-m©til-4-(p-iklórfenil)-5-i(p-metoxi-ifenil)-pirrol op.: 11:2,5—113,5 °C, 2-metiM-i(pHmetoxÍHferiil)-5-(p-l klór-<feml)-pirroi op.: 78—8,2 °C, 2-n-butil-4,S-bisz-:(p-metoxÍHfenil)-pÍ!rrol op.: 85,15—87,5 °C, 2-izobutil-4j5-bisz-i(p-metoxi-fenil)-pirrol ap.: 119—120 °Q, 2r-n-propil-4,5-bisz.-i(p^metoxi-fenil)-ipirrol op.: 101,6—102 °C, 5 2-metil^4,5-bisz-f(pnmetil-fenil)-pl irrol op.: 104,5-^105 °C, 2-mietil-4-l (p-idimetilamino-fenil)-i5-1 (p-metoxi-ifenil)-pirrol, op.: 190,5—>\91,5 °'C, 2-metiW,5-bisz-{p^imetilf4mino-!fenil)-pirrol 10 op.: 110,5—112. °C, 2^metil-'4,5-bisz-(6H(p-<klór-,fenil)-p:irrol op.: 132,5—133,5 °C, 2-metil-4-fenil-l5-i(p-iklór-fenil)-pirrol fp.: 0,05 = 173—176 °C, 15 2-rnetü-4-'fienü-5-i(p-diimetila!mino-fenil)-pirrol op.: 138,5—140,15 °C, 2-metil-4-(p-metoxi-fenil)-5-fenil-piiTol fp.: 0,05 = 220—225 °C, 2-nietil^4-fenilH5-i(p-metoxÍHfenil)-pirrol 20 op.: 131—132 °C. Az alábbi kísérleti adatokból látható, hogy a találmány szerinti pirrol-származékok rendkívül erős gyulladásgátló hatássíjl rendelkeznek, toxi-25 citásuk ugyanakkor igen kicsi. Gyulladasgátló hatás patkányon 30 35 40 45 50 55 60 1. Vizsgálati módszer A vegyületek gyulladásgátló hatását úgy vizsgáltuk, hogy a vegyületeket perorálisan patkányoknak adtuk be, és megfigyeltük, hogy az anyagok mennyire csökkentik a patkányok lábán 1%-os izlandi zuzmó-tiartalmú sós szuszpenzió befecsendezésével kiváltott ödémát. A készítmény beadása után 30 perccel 0,05 ml fenti izlandi zuzmótartalmú sós szuszpenziót fecskendeztünk be szubkután a patkányok hátsó lábán a talpba. A láb térfogatát az izla|ndi zuzmó injekció beadása előtt és a beadás után 3 órával mértük meg. A gyulladasgátló hatást az í|lábbi képlet szerint számítottuk ki: V 3 ó kezeletlen V inj. előtt kezeletlen V 3 ó kezelt V inj. előtt kezelt %-os gyulladásgátló hatás = — V 3 ó kezeletlen V inj. előtt kezeletlen V inj. előtt kezeletlen = a kezeletlen csoport, lábtérfogata izlandi zuzmó-injekció előtt. V 3 ó kezeletlen = a kezeletlen csoport, lábtérfogfjta 3 órával az izlandi zuzmó-injekció után. V inj. előtt kezelt = a kezelt csoport láb-B5 térfogata az izlandi zuzmó-injekció előtt. 2
