160191. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lizergsavszármazékok előállítására
9 kristályosítva 2R,5S,10aS,10bS-2-amino-3,6-di-oxo-10b-Mdroxi~2-izopropil-5-(propil-l)-oktahidro-8H-oxazola[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin-hidrokloridot (II képlet) kapunk 142° olvadásponttal (bomlik); [a]20D = +15° (c=l dimetilform- 5 amidban). A b) lépésben kiindulási anyagként használt d-2-benziloxi-2-izopropilmalonsavklorid-monoetilészter a következőiképpen állítható elő: 10 a') 2-Benziloxi-2-izopropilmalonsav-dietilészter 133 g (0,5 mól) 2-benziloximalonsav-dietilészter és 110 g (0,6 mól) diizopropilszulfát keverék éhez 90 perc alatt keverés és enyhe hűtés 15 közben (kb. 35—45°-ra) 15 g nátriumból és 300 ml vízmentes etanolból készült nátriumalkoholát-oldatot csepegtetünk. Ezután a reafkciókeveréket 2 óra hosszat 45°-on, majd 1 óra hoszszat 60°-on keverjük, szobahőmérsékletre hűt- 2 o jük, jégecettel közömbösítjük, és 1,5 liter vizet adunk hozzá. Feldolgozásra éterrel többször extraháljuk, az egyesített éteres fázist híg vizes nátriumkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. Az éteres kivonatot nátriumszulfáton megszá- 2 5 rítjufc, és az oldószert elűzzük. A visszamaradó sárga olajat tisztítás céljából 0,1 torr nyomáson 200° fürdőhőmérséklettel ledesztilláljuk. 2-Renzoiloxi-2-izopropilmalonsav-dietilészter a következő módon is előállítható: 5,75 g (0,25 mól) nátriumnak 125 ml vízmentes etanollal készített oldatát 45°-on nitrogén átvezetése és erélves keverés közben 2,5 óra alatt lassan hozzácsepegtetjük 53,2 g (0,2 mól) 2-benziloximalonsav-dietilészter és 51,0 g (0,3 mól) izopropiljodid keverékéhez, majd az aranysárga, sűrűn folyó reakcióelegyet 2,5 óra hoszszat 45°-on keverjük. Szobahőmérsékletre való lehűtés után kb. 50 ml jeges vizet adunk hozzá, 10 n foszforsavval 5 pH-ra állítjuk be, és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist telített konyhaisóoldattal semlegesre mossuk, nátrium-' szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A kapott maradékot nagyvákuumban desztillálva kis mennyiségű előpárlat elvétele után 0,03 torr nyomáson 125—127° forráspontú színtelen olajat kapunk; n21 D = 1,4827. Az olaj gázikromatográfiailag tiszta, szerkezetét az NMR spektruma igazolja. Egy további eljárás 2-benziloxi-2-izopropil- 50 malonsav-dietilészter előállítására a következő: 6,3 g (1,3 mól) 50%-os paraffinomas nátrium'hidrid-diszperziót 20—30°-on hűtés közben 218 g (1 mól) 2-hidroxi-2-izopropilmalonsav-dietilészterhez csepegtetünk. A hidrogénfejlődés 55 befejeztével a reakciókeveréket 70°-ra melegítjük, és enyhe hűtés közben (70—75°) hozzácsepegtetünk 205 g (1,2 mól) benzilbromidot. Ezután két óra hosszat 75°-on melegítjük, 130 ml vízmentes alkoholt adunk hozzá, és a hőmér- w sékletet még 30 percig 75°-on tartjuk. A reakeiökeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, jégecettel közömbösítjük, 4 liter vizet adunk hozrzá, éterrel extraháljulk, és az éteres kivonatot gs 10 vízzel és nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk. Az éteres fázist nátriumszulfáton megszárítjuk, az étert ledesztilláljuk, és a maradékot nagyvákuumban 180°-os fürdőhőmérséklettel ledesztilláljuk. Így tiszta 2-benziloxi-2-izopropilmalonsav-dietilésztert kaptunk 0,2 torr nyomáson 120—140° forrásponttal. b') 2-Benziloxi-2-izopropilmalonsav-monoetilészter 924 g (3,0 mól) 2-benziloxi-2-izopropilmalonsav^dietilésztert 2400 ml etanolban oldunk, keverés közben 4400 ml (6,15 mól) 1,40 n etanolos kálilúgot adunk hozzá, és a reakciókeveréket 16 óra hosszat 25°-on keverjük. 3000 g jég hozzáadása után kb. 120 ml tömény foszforsavval 8,0 pH-ra állítjuk be, és az etanolt 30— 40°-on vákuumban eltávolítjuk. 3000 ml desztillált víz hozzáadása után kb. 180 ml 4 n nátronlúggal 8—9 pH-ra állítjuk be. Az így kapott világossárga oldatot 3 ízben 1000—1000 ml éterrel extraháljuk, miközben az éteres kivonatokat minden alkalommal 60—60 ml 10%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal visszaextraháljuk, és az egyesített nátriumhidrogénkarbonátos kivonatot hozzáadjuk a vizes oldathoz. A lúgos vizes oldatot —5°-ra hűtjük, 3000 ml éterrel f-elülrétegezzük, majd erélyes keverés közben kb. 840 ml tömény foszforsawal lassan 2 pH-ra savanyítjuk. A két fázist elválasztjuk, és a vizes fázist még 2 ízben 600—600 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatot 600 ml vízzel addig mossuk (4—5-ször), amíg a mosóvíz pH-ja 4 lesz, miközben a mosóvizet minden alkalommal 100 ml éterrel visszaextraháljuk. Az egyesített éteres oldatot 2 ízben 600—600 ml 30%-os konyhasőoldattal mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, és nagyvákuumban súlyállandóságig szárítjuk. így viszkózus, enyhén sárga olaj marad vissza, amely vékonyrétegkromatogramon (szilikagélen futtatószerként metanollal és 7 : 3 arányú kloroform-metanol eleggyel) homogénnek bizonyul; nM D —1,4988. c') R(+)-2-Benziloxi-2^izopropiImalonsav-monoetilészter 2330 g (8,32 mól) racém 2-benziloxi-2-izopropílmalonsav-monoetilésztert nátriumhuzal felett tartott 15 liter éterben oldunk, és erélyes keverés közben nedvesség kizárásával hozzáadunk 1460 g (8,83 mól) 16 óra hosszat 50°-on nagyvákuumban szárított 1-pszeudoefedrint, majd beoltjuk 1-pszeudoefedrinből és S(—)-2-benziloxi-2-izopropilmalonsav-monoetilészterből készült 1 g diasztereomerrel, és 2 napig 0°-on állni hagyjuk. Kristálykéreg képződik, ezt a folyadék leöntése után 1000 ml vízmentes éterrel mossuk. Az éteres oldathoz 3000 g jeget adunk, és igen erélyes keverés közben tömény foszforsawal óvatosan megsavanyítjuk. A fázisokat elválasztva a vizes fázist még 3 ízben ÍÖOO—IOOQ ml éterrel extraháljuk. Az egyesí-5
