160182. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tuberkulosztatikus hatású alfaaminooxikarbohidroxámsav-származékok előállítására
3 xilcsoportot vagy a karboxilesoport aktiválásán ra alkalmas csoportot pl. pentaklórfenoxicsoportot jelent — (III) általános képletű hidroxilamin származékkal — ahol A, R, Y jelentése megegyezik fenti meghatározás szerintivel — reagáltatunk. Az így nyert (IV) általános képletű vegyületet — ahol A, R, Y jelentése megyegyezik a fenti meghatározás szerintivel — adott esetben a védőcsoport önmagában ismert módon történő eltávolítása után az (I) általános képletű végtermékké, vagy annak valamely gyógyászati szempontból elfogadható savval képezett addíciós sójává alakítjuk. Az így nyert (I) általános képletű vegyületek — ahol X = H-val — alkalmasak arra, hogy adott esetben amino-csoportjukon önmagában ismert módon acilezzük őket ill. utóbbi vegyületekhez úgy is eljuthatunk, hogy a (II) általános képletű kiindulási vegyületekben az A jelentése a kívánt acilcsoportot jelenti. Ha optikailag aktív (II) általános képletű vegyületekből indulunk ki, akkor (II) képletnek megfelelő konfigurációjú optikailag aktív (IV) ill. (I) képletű termékekhez jutunk, míg optikailag inaktív (II) általános képletű vegyületekből kiindulva a kapott (I) képletű végtermékek alkalmasak arra, hogy önmagában ismert módon rezolváljuk őket. A (II) általános képletű vegyületet (III) általános képletű vegyülettel rendszerint szerves oldószerben reagáltatjuk szobahőmérsékleten és a reakció előrehaladását vékonyrétegkromatogramon ellenőrizzük. A reakcióelegy feldolgozása egyszerű és aszerint történik, hogy a karboxil-csoport aktiválását hogyan végeztük. A kiindulási anyagok feleslege egyszerű kirázással távolítható el, míg a kívánt (IV) képletű termék szerves oldószeres kristályosítással állítható elő. Az (I) általános képletű vegyület előállítását (IV) általános képletű vegyületből az alkalmazott védőcsoport minősége szabja meg. Akár jégecetes hidrogénbromidot akár sósavas etilacetátot alkalmazunk, a kapott termék megfelelő sója a reakcióelegyből könnyen elkülöníthető, minthogy ezek éterben gyakorlatijag oldhatatlanok. Az eljárás egy különösen előnyös kiviteli módja szerint a (II) képletű származékok aminocsoportjának átmeneti megvédésére a terc.-butiloxikarbonil- ill. karbobenzoxicsoportot használjuk míg a karboxilesoport aktiválását diciklohexilkarbodiimiddel, ill. pentaklórfenilészterré alakítva végezzük. Így kitűnő termeléssel jutunk a (IV) általános képletű védett vegyületekhez, melyekből savas kezeléssel jutunk az (I) általános képletű végtermékhez. Utóbbiakat az alkalmazott reakciókörülményektől függően szabad bázis vagy savval képezett addíciós sóik formájában kapjuk. A kapott sóból a bázist önmagában ismert módon felszabadíthatjuk és a bázist ugyancsak önmagában ismert módon alakíthatjuk át célszerűen gyógyászatilag alkalmas savval képezett addíciós sóvá. 4 A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek közül számos az in vitro végzett kísérletek tanulsága szerint jelentősen gátolta a H37RV Mycobacterium tuberkoló-5 zis törzs valamint az INH-, PAS- és Streptomycin-rezisztens törzsek fejlődését. A gátlás értéke különösen szembetűnő pl. az 1. példában leírt vegyület esetében, ahol ez az érték 1 gamma/ml alatt volt. Az in vivo tengeri malacokon végzett 10 kísérletek is igazolták fenti vegyület hatékonyságát. Nevezetesen a s. c. nedvessúlyra számított 0,01 mg baktériummal fertőzött állatokat 90 napos 5 mg/kg dózissal történt kezelés után leöltük és a leölt állatok 5 szervét regisztráltuk 15 súlyossági fok szerint 0—5 jelzéssel. A kontrollcsoport átlaga 9,8, míg a kezelt osoportté 5,4 volt. A vegyület hatása tehát nagyságrendben megfelel a másodrendű antituberkulotikumokénak. Az (I) általános képletű vegyületek a gyógyá-20 szatban orálisan és/vagy parenterálisan alkalmazhatók tabletta, drazsé, injekció, infúzió, végbélkúp alakjában. Napi adag felnőtteknél 7—50 mg/kg lehet. • 25 A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példák szemléltetik: Az olvadáspont meghatározásokat Dr. Tottoli-féle készülékben végeztük. A vékonyréteg kromatográfiás vizsgálatok „Kieselgel nach Stahl" 30 adszorbensen, n-hexán rjégecet :kloroform=l :1:3 oldószer elegyben, az előhívás a Cls+tolidines technikával történt. A vegyületek szerkezetét esetenként IR és NMR spektroszkópiával is ellenőriztük. 35 1 -1A 1. példa. a) a-(Karboben2oxi-aminooxi)-acetohidroxámsav-p-klórbenzil-éter 40 a/l. 4,53 g (0,01 mMól) N-karbobenzoxi-aminooxi-ecetsav-pentaklórfenilésztert 50 ml Vízmentes dioxánban oldunk, 1,94 g (0,01 mMól) O-p-klórbenzilhidroxilamin-hidrokloridot adunk hozzá és hűtés közben 2,76 nil (0,02 mMól) vízmentes trietilamint csöpögtetünk az oldathoz keverés közben. A keverést 3 órán keresztül folytatjuk szobahőmérsékleten, majd 0,018 ml dimetilamino-etilamint adunk a reakcióelegyhez és 30 perc múlva csökkentett nyomáson az oldó-50 szert ledesztilláljuk. A maradékot 30 ml etilacetát és 10 ml N sósav-oldat között megosztjuk, az etilacetátos fázist 2X10 ml N sósavoldattal, majd 2X10 ml vízzel kirázzuk és szárítás után csökkentett nyomáson az oldatot szárazra párol-55 juk. A maradékot etilacetátból kristályosítjuk. Termelés: 283 g (78%) a-(karbobenzoxi-aminooxi) -acetohidroxámsav-p-klórbenzil-éter. Op.: 123— 124 C°. R/: 0,52 60 J Analízis: Számított: C: 56,1, H: 4,7, N: 7,7, Cl: 9,8% 65 Talált: C: 56,1, H: 4,7, N: 7,6, Cl:9,8%
