160181. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N,N'-diacil-hidrazin származékok előállítására
5 1G0181 6 bonctani elváltozását regisztráltuk súlyossági fok szerint 0—5 jelzéssel. A kontroli-csoport átlaga 15,5-nek, míg a kezelt állatokét 3,l-nek adódott. A vegyület 7 mg/kg adagolásban gyakorlatilag teljesen meg tudja akadályozni a Mycobacteriumok generalizálódását. — A fehér egereken végzett kísérletek esetében a boncolás után a tüdőfertőzés súlyossági fokát regisztráltuk. A kontroli-csoport tüdő indexének 4,2 értékével szemben a kezelt állatoké (15 mg/kg-os dózisban) 0,4 volt. Az ugyanilyen mennyiségben Vyomicinnel kezelt kontroli-csoport tüdő-indexe 2,08 volt. Fenti vizsgálati eredmények alapján az 1. példában leírt vegyület hatása az elsőrendű antituberkulotikumokéval azonos nagyságrendbe esik. A fenti vegyület tdxicitására vonatkozóan előkísérletként tengeri malacokat 3 hónapig 15 mg/kg dózissal etettünk, majd a leölt állatok májából, veséjéből, tüdejéből, szívizomzatából és lépéből formalinos fixálás után szövettani metszeteket készítettünk, és a szokványos haematoxylin-eozin festés után a készített metszetéket vizsgáltuk. A szövettem vizsgálat kóros elváltozást nem mutatott. Az (I) általános képletű vegyületek a gyógyászatban orálisan és/vagy parenterálisan alkalmazhatók tabletta, drazsé, injekció, infúzió, végbélkúp alakjában. A napi adag felnőtteknél 7— 50 mg/kg lehet. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példák szemléltetik. Az olvadáspont meghatározásokat Dr. Tottoli-féle készülékben végeztük. A vékonyréteg kromatográfiás vizsgálatok Kieselgel nach Stahl adszorbensen, n-hexán: jégecet: kloroform=1:1:8 oldószer elegyben, az előhívás a C^+tolidines technikával történt. A vegyületek szerkezetét esetenként IR és NMR spektroszkópiával is ellenőriztük. 1. példa a) N-í(N"-karbobenzoxi-amino'Oxi-aoetil)-N, -izonikotinoil-hidrazin a/l 4,73 g (10 mMól) N-karbobenzoxi-aminooxi-ecetsav-pentaklórfenilésztert 50 ml absz.dimetilformamidban oldunk, 1,37 g (10 mMól) izonikotinsavhidrazidot adunk hozzá és a reakcióelegyet másnapig állni hagyjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot etanolból kristályosítjuk. így az N-(N"-karbobenzoxi^aminooxi-acetil)-N'-izonikotionil-hidrazin pentaklórfenolátját kapjuk, termelés 5,37 g (88%). Op.: 160—162 C°. R/: 0,18. Számított C: 43,3% H: 2,7% Cl: 29,1% Talált 43,3 2,8 29,1 Az így előállított sót 25 ml • etilacetát és 15 ml N sósav között megoszlatjuk, a vizes részt nátriumhidrogénkarbonát adagolásával semlegesítjük, majd hidegen állni hagyjuk. A kivált terméket szűrés után 50%-os etanolból kristályosítjuk. Termelés 2,64 g (87%) N-(N"-karbobenzoxi^aminooxi-acetil)-N'-izonikotinoil-hidrazin. Op.: 112—113 C°. Rf : 0,18. 5 Számított C: 55,8% H: 4,7% N: 16,3% Talált 55,8 4,9 16,3 a/2 2 2,15 g (9 mMól) N-karbobenzoxi-amin 10 -ecetsavhidrazidot 30 ml absz.dimetilf ormamidban oldunk, 3,34 g (9 mMól) izonikotinsavpentaklórfenilésztert adunk hozzá és a reakcióelegyet másnapig állni hagyjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot 15 etilalkoholból kristályosítjuk. Termelés 3,62 g (66%) pentaklórfenolát, az a/l példában ismertetett fizikai állandókkal, melyből az a/l-ben ismertetett módon alakítha-20 tunk át N-(N"-karbobenzoxi-aminooxi-acetil)-N'-izonikotinoil-hidrazinná. a/3 2,25 g (10 mMól) N-karbobenzoxi-aminooxi-ecetsavat 20 ml dimetilformamidban oldunk, 25 keverés és hűtés közben 1,37 g (10 mMól) izonikotinsavhidrazidot, majd 2,06 g (10 mMól) diciklohexilkarbodiimidet (DCC) adunk hozzá és a reakcióelegyet 1 napig szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután a diciklohexilkarbamidot 30 (DCU) kiszűrjük és az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vizes-metanolból kristályosítjuk. Termelés 2,26 g (66%) N-(N"-karbobenzoxi-aminooxi-acetil)-N'-izonikotinoil-hidrazin, az a/l példában meg-35 adott fizikai állandókkal. b) N-(N"-t-butiloxikarbonil-aminooxi-acetil)-N'-izonikotinoil-hidrazin. b/1 4,39 g (10 mMól) N-t-butiloxikarbonil-ami-40 nooxiecetsav-pentaklórfenilésztert 50 ml dimetilformamidban oldunk, 1,37 g (10 mMól) izonikotinsavhidrazidot adunk hozzá és a reakcióelegyet másnapig állni hagyjuk. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a ma-45 radékot 50 ml etilacetát és 30 ml N sósav között megoszlatjuk 0 C° hőmérsékleten. A vizes rész semlegesítésekor a kivált anyagot etilacetátba oldjuk át, majd szárítás után az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etilacetátból kristályosít-50 juk. Termelés 2,36 (76%) N-(N"-t-butiloxikarbonil-aminooxi-acetil)-N'-izonikotinoil-hidrazin. Op.: 168—169 C°. Rf. 0,16. Számított C: 50,3% H: 5,9% N:18,0% 55 Talált 50,1 6,1 18,1 b/2 1,91 g (10 mMól) N-t-butiloxikarbonil-aminooxiecetsavat 20 ml absz.dimetilformamidban oldunk, majd keverés közben 1,37 g (10 mMól) 60 izonikotinsavhidrazidot és 2,06 g (10 mMól) DCC-t adunk hozzá és a keverést még 24 órán át folytatjuk. A kivált DCU kiszűrése után a szüredéket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot etilacetátból kristályosít-65 juk. Termelés 2,28 g (61%) N-(N"-t-butiloxikar-3
