160150. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(-4-tiazolil)-benz imidazol-származékok előállítására
160150 3 4 Heterakás és Ancylostoma. Néhány ezek (közül, így a Triohostrongylus, Nematodirus és a Cooperia először a béltraktust támadják meg, míg mások így a Haemonchus és a Ostertagia inkább a gyomorban élősködnek. A helmintiázis- 5 nak nevezett parazita-fertőzés vérszegénységet, leromlottságot, gyengeséget, súlycsökkenést, a bélfalak súlyos károsodását, és ha a betegséget nem kezelik, a fertőzött állat pusztulását okozza. A találmány szerinti eljárással előállított karbamátok és acilamiino-benzimidazol-származékok váratlanul erős hatást fejtenek ki ezekkel a bélférgekkel szemben. Ha ezeket a vegyületeket féregűző szerekként alkalmazzuk, akkor orálisan egységdózis alakban, mint kapszula, pirula, tabletta, vagy folyadék alakjában használjuk őket. A folyadék általában a hatóanyag vizes szuszpenziója vagy egy szuszpendálószerrel, így bentonittal és egy nedvesítoszerrel vagy más kötőanyaggal alkotott szuszpenziója. A folyadékok általában habzásgátlót is tartalmaznak. A kapszulákban és pirulákban a hatóanyagokat egy vivőanyaggal, így keményítővel, talkummal, magnéziumsztearáttal vagy dikaldumfoszfáttal keverjük össze. Ha a szert a táplálékkal juttatjuk az állat szervezetébe, akkor azt alaposan el kell keverni a táplálékkal, vagy különben bevonattal ellátott készítményt illetve tablettát kell használnunk, melyet a táplálék után adunk be. A találmány szerinti féregűző szerek más módon, intraruminális, intramuszkuláris vagy intratratíheális úton, injekció alakjában is beadhatók, mely esetben a benzimidazolt egy folyékony vivőanyagban oldjuk vagy diszpergáljuk. A legjobb hatás eléréséhez használandó optimális hatóanyagmeimyiség természetesen függ attól, hogy milyen benzimidazol-vegyületet használunk, hogy milyen állatfajt kezelünk és hogy milyen típusú és milyen súlyos a bélféregfertőzés. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel általában jó eredményt érünk el, ha azokat orális adagolás esetén testsúly kilogrammonként 5—125 mg-os dózisban adagoljuk, és ezt a teljes dózist vagy egyszerre, vagy egy viszonylag rövid idő (1—2 nap) alatt kisebb adagokban adjuk be. A találmány szerinti vegyületek közül előnyben részesített vegyületek testsúlyfcilogrammonként 10—70 mg-os dózisban egyszerre beadva kitűnő bélféreg-fertőzést gátlóhatást mutatnak háziállatokon. Ezeket az anyagokat az állatgyógyászatban közismert módszerekkel adjuk be az állatoknak. A találmány szerinti eljárással előállított féregűző szereket elsősorban háziállatokon, mint juhon, szarvasmarhán, lovon, kutyán, sertésen és kecskén fellépő helmintiázis megelőzésekre illetve kezelésére használjuk, ezek a szerek azonban alkalmasak más élő állatokon fellépő helmintiázis kezelésére is. A találmány egyik célja, hogy újszerű eljárást biztosítson benzimidazol-származékok előállítására, amely megoldja vagy legalábbis enyhíti az ismert eljárásokkal kapcsolatos problémákat. A találmány további célja, hogy eljárást bizr tosítson az I általános képletű 2-(4-tiazolil)-4)enziiimidazol vegyületek előállítására gyűrűzárás útján. A kitűzött célokat és eredményeket a találmány szerinti újszerű eljárással érjük el ül. biztosítjuk, mely szerint egy II általános képletű vegyületet, ahol R rövidszénláncú alkoxi-, O I1 fenil- vagy p-fluorfenil-csöportot jelent, R—C— —NH-csoport a molekula 5(6)-helyzetében kapcsolódik és Rí halogénnel szubsztituált acetil-, acetil- vagy a-halogénepoxi-csopoirtot jelent, tioformamiddal, vagy ha a II általános képletben Rí acetil-csoportot jelent, metilaminnal és kénnek reagáltatunk és kinyerjük az előállított I általános képletű 2-(4-tiazolil)-benzimidazolt. Mint említettük, a kiindulási anyagként használt vegyületek Rí szubsztituense acetilesoipórt O (CH;) —C—), halogénnel szubsztituált aoetilcso-O port (—C—CH2 X), ahol X halogént, pl. klórt, brómot, jódot vagy fluort vagy a-halogénepoxi-X I csoport (—C—CH2), ahol X halogént, pl. klórt, \/ O brómot, jódot vagy fluort jelent. A találmány szerinti eljárás értelmében az I általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy ezeket a kiindulási anyagokat az alább részletezendő körülmények között tioformamiddal ill. metilaminnal és kénnel reagáltatjuk. Ha a II általános képletben Rt acetilcsoportot jelent, az I általános képletű vegyületet egy II általános képletű 2-acetil-benzilimiidazol és tiofoirmamid és oxidálószer vagy metilamin és kén keverékének reakciója útján állítjuk elő. A tioformamiddal végbemenő reakció ilyenkor lényegében oxidatív gyűrűzárás, és oly módon hajtjuk végre, hogy a 2-acetil-j benzimidazolt egy oxidálószer jelenlétében tioformamid 50— 200%-os fölöslegével reagáltatjuk. A reakcióhoz oxidálószerként szulfurilkloridot, halogéneket, mint brómot vagy klórt, klórszulfonsavat, kénsavat, salétromsavat, kéntrioxidot, ként, tionilkloridot és más hasonló reagenseket, előnyösen szulfurilkloridot használunk. Az oxidálószert bármilyen mennyiségben alkalmazhatjuk, azonban a legjobb eredményeket akkor érjük el, ha a 2-acetil-benziímidazolra számítva ekvimoláris mennyiségű oxidálószert használunk. A reakcióhoz használhatunk tiszta vagy nyers tiaformamidot. Ezenkívül, ha úgy kívánatos, a 15 20 25 S0 35 40 45 50 55 60
