160148. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazinamid-származékok előállítására
160148 bezárt nitrogénatommal együtt 5—7 szénatomos heterociklusos gyűrűt is képezhetnek, vagy — NH-^C—-NRU R 12 képletű csoport, ahol I! NR13 5 R11 jelentése hidrogénatom, R12 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú, 1— 5 szénatomos alkil-, vagy amino-csoport, R13 jelentése hidrogénatom vagy ciano-csoport. io Az eddig ismert eljárások szerint egyes (III) általános képletű pirazinamidokat a megfelelő aminovegyületek és alkilpirazinoátok reakciójával állítottak elő. Sok esetben azonban azt tapasztalták, hogy ezek az észterek nem, vagy 15 csak igen lassan reagálnak. Erélyesebb reakciókörülmények alkalmazásával általában csak n melléktermékek mennyisége növekedett. A reakcióban tehát reakcióképesebb pirazinsavszármazékok alkalmazására van szükség. Meglepő 20 módon azt találtuk, hogy a találmány szerint előállítható pirazinoiloxiakrilamidok rendkívül reakcióképes vegyületek. E vegyületeket a (B) reakcióegyenlet- szerint könnyen előállíthatjuk, s az így kapott kiindulási anyagokat az (A) 25 egyenletben megadott módon alakíthatjuk amidszármazékokká. Az egyenletben a szimbólumok jelentése a fent megadottakkal egyezik meg. A reakciót általában úgy végezzük, hogy közel ekvivalens mennyiségű (IV) általános kép- 30 létű pirazinsavat, (V) általánas képletű izoxazoliumsót és tercier amint oldószerben oldunk, és az elegyet keverjük. Általában úgy járunk el, hogy a pirazinsavat és a tercier amint, pl. valamely tri-^rövidszénláncú alkil)^amint mint 35 trimetilamint, trietilamint, tripropilamint vagy hasonló vegyületet oldószerben, pl. dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban, dimetilszulfonban acetonitrilben, tetrahidrofuránban vagy hasonló anyagokban, előnyösen dimétilformamid- 40 ban, vagy acetonitrilben oldjuk, és az elegyet néhány percig, vagy néhány órán át keverjük. Ezután az elegyhez izoxazolimsót adunk és a rendszert 1— kb 4 órán át szobahőmérsékleten, vagy enyhe melegítés közben, kb. 50 QC-on ke- fi verjük. Az (I) általános képletű vegyületek általában az elválasztáshoz és tisztításhoz megfelelő stabilitással rendelkeznek. A vegyületeket általában úgy különítjük el, hogy a reakcióeiegyet vízzel hígítjuk, amikor a pirazinoiloxiakrilamidok csapadék alakjában kiválnak. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a reakcióelegyet bepároljuk. A kapott terméket általában poláros szerves oldószerekből, pl. acetonitrilből, izopropanolból vagy hasonló anyagokból kristályosítjuk át. 55 60 Sok esetben előnyösebben járunk el úgy, hogy a pirazinoiloxiakrilamid közbenső termékeket nem különítjük el, hanem közvetlenül a kapott reakcióelegy formájában alakítjuk át a találmány szerinti eljárással (III) általános képletű vegyületekké. Ezt a folyamatot a (B) és (A) reakcióegyenlet kombinációja írja le. A (IV) és (V) képletű vegyületek, valamint a tercier amin 6f elegyítése után kb. 1 órával az elegyhez kb. 1—'10 ekvivalens (II) -általános képletű amint adunk, és az elegyet szobahőmérséklet és 150 °C közötti hőmérsékleten 2—24 órán át keverjük. A kapott amidot a reakcióelegy vizes, vagy alkoholos, pl. etanolos vagy izopropanolos hígításával választhatjuk el, akkor ugyanis a kívánt termékek csapadék alakjában kiválnak. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a korábbiakban elkülönített (I) általános képletű pirazinoiloxiakrilamid közbenső termékeket és a (II) általános képletű amino-származékokat 1:1—1:10 mólarányban valamely oldószerben, pl. dimetilformamidban, dioxánban, diklórmetánban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben, t-foutanolban vagy hasonló anyagokban, előnyösen tetrahidrofuránban vagy acetonitrilben elegyítjük, és az elegyet szobahőmérséklet és a rendszer visszaífolyatási hőmérséklete közötti hőfokon 2— kb. 24 órán át keverjük. A reakció ideje és hőmérséklete a felhasznált reagensek természetétől függ. A pirazinsav-közbenső termékeket általában a megfelelő metilészterek hidrolízisével állíthatjuk elo. A (VI) általános képletű észterek hidrolízisét általában vizes lúgoldatok, pl. vizes nátriumhidroxid- vagy káliumhidroxid-oldat, és valamely oldószer, pl. izopropanol, etanol vagy hasonló anyagok jelenlétében végezzük. Az elegyet 1—^10 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és az elegyet valamely savval, pl. sósavval, kénsavval vagy hasonló anyaggal megsavanyítva a megfelelő pirazinsavat elválasztjuk. A folyamatot a (C) reakcióegyenlet írja le. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertétjük. Pirazinsavak előállítása 1. példa: 3,6-diamino-'6-klór~pirazinsav 101,31 g (0,50 mól) finoman őrölt metil-3,5--diaminoj6-klónpirazinoát, 1675 ml izopropanol és 625 ml 5%-os vizes nátriumhidroxid-oldat elegyét erélyes keverés és visszaifolyatás közben 1 órán át forraljuk. Az elegyet lehűtjük, 7500 ml vizet adunk hozzá, és tömény sósavval kongővörösre megsavanyítjuk a kapott tiszta oldatot. A kivált halványsárga szilárd anyagot összegyűjtjük és szárítjuk. 92,8 g (98,4%) 230^-231 °C-on olvadó terméket kapunk. Dímetilszulfoxid-víz elegyóből átkristályosítva 272 °C-on bomlás közben olvadó 3,5-diamino-6-klórpirazinsavat kapunk. Elemzés C5H5CIN4O2 képletre: Számított %: C = 31,84 H = 2,67 N = 2,9,71 Talált %: C = 32,10 H = 2,65 N = 29,57 2
