160103. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzazepinil-2-metilpropil-piperazinilalkil-imidazolidinon származékok előállítására
5 hető, amelyet pl. a következő módon állíthatunk elő: ^é-dimetilpiperazin^l^propanolból indulunk ki, ezt piridinben eoetsavanhidriddel 1--(2Hmetil-3-tacet oxi-«pr opil)-4Hmetil-piper azinná acilezzük; az acilezési terméket benzolban 5 hrómciánnal reagáltatjuk és a kapott nyers 4--(:2-j metil-3-iacetoxÍHprqpil)-l-piper.azin~kiar;bonitrilt sósavval ^-metil-piperazin^l-rpropanollá hidrölizáljuk és így egyidejűleg dekarboxilezzük; a piperazin-propanol^származék l-(24klóretil)-3- io -metil-2-imidäzolidiinonnal nátriumjodid és káliumkarbonát jelenlétében dietilketonnal kondenzál és így l-/2-[4-<(2-lmetil-3-hidroxi-propil)-l^piper;azinil]--etil/-3Hmetil-2-imidazolidmont kapunk, ezt hidrogénikloriddal kloroformban dihid- 15 rökloriddá alakítjuk, végül pedig a dihidroklorid hidroxilcsoportját tionilklorid segítségével klórra csereijük ki és a dihidrokloridból tömény nátroinlúggal a bázist felszabadítjuk. További (VI) általános képletű kiindulóanyagok 20 ehhez hasonló módon állíthatók elő. A találmány szerinti eljárás negyedik változata értelmében az oly (I) általános képletű vegyületek, amelyekben m = 2, oly módon is 25 előállíthatók, hogy valamely a fentebb említett (III) általános képletnek megfelelő vegyületet — ahol X, R2 és R 3 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — egy (VIII) általános képletű ve- 30 gyülettel— e képletben Y halogénatomöt képvisel, Rí jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — 35 reagáltatjuk, és kívánt esetben a reakcióterméket valamely szervetlen vagy szerves savval képezett addíciós sóvá alakítjuk át. A (VIII) általános képletű vegyületekben Y 40 helyén halogén atomiként előnyösen klór- vagy brómatom állhat. A (III) általános képletű szabad bázisnak a találmány szerinti módon, a (VIII) általános 45 képletű karbamidszármazékokkal való reagáltatása előnyösen oldószer jelenlétében történhet. Oldószerként olyanok alkalmazhatók, amelyek az adott reakciókörülmények között közömbösek, mint pl. szénhidrogének, pl. benzol, toluol 50 vágy xilol, halogénezett szénhidrogének, pl. kloroform, éter-típusú folyadékok, pl. dietiléter vagy dioxán, valiammt rövidszénláncú alkanönok, pl. aceton, metiletilketan vagy dietilketon. A reakcióhőmérsékletek kb. 50 °C és 150 °C g5 között lehetnek, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten dolgozunk. 1 mólekvivalens szabad bázis 1 mólekvivalens szabad karbamidszárimazékkal való reagáltatása esetén 2 mólekvivalens halogénhidrogén hasad le. Ezt a savat a (III) általános képletű bázis feleslege vagy a reakciótermék kötheti meg. Előny ösebb azonban, ha savlekötőszert adunk a reakeióelegyhez. Savlekötőszerként pl. alkálifémkarbonátok, mint nátrium- 65 6 vagy kahumfcaribonát, továbbá szerves tercier bázisok, mint piridin, trietilamin vagy N,N?-di~ izopropil-etüaimin alkalmazhatók. A- szerves bázis feleslege oldószerül is szolgálhat A (VIII) általános képletű kiindulóanyagok közé tartozó lHmetil-3,34>isz~(2Hklőretil)-.karfo>* amid pL dietanolaminból kiindulva állítható" elő. A dietanolaimiot 1-anetil-izocianáttal reagáltatjuk, a kapott lHmetil-3,3-bisz-(2-ihidroxietil)-karbamidot tionilkloriddal kéndioxid és hidrogénklorid lehasadása közben reagáltatjuk és így kapjuk a kívánt vegyületet. További (VIII) általános képletű vegyületek ehhez hasonlóan állíthatók elő. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben a szokásos ismert módszerekkel alakíthatjuk át szervetlen vagy szerves savaikkal képezett addíciós sókká. Így pl. az (I) általános képletű vegyület valamely szervés oldószerrel készített oldatához a sóképző komponensként kívánt savat vagy ennek oldatát adjuk. Az ilyen reakciókhoz előnyösen oly szerves oldószert alkalmazunk, amelyben a képződő só nehezen oldódik és így e sót szűréssel elkülöníthetjük a reakicióelegyből. Ilyen oldószerek pl. a metanol, etanol, aceton, metiletilketoin, továbbá az aceton és etanol, metanol és éter, vagy etanol és éter elegyed. Az (I) általános képletű szabad bázisok helyett azok gyógyszerészeti szempontból elfogadható savakkal, tehát a szóbajövő adagolás mellett nem toxikus aniont tartalmazó savakkal képezett sói is alkalmazhatók gyógyszerkészítmények előállítására. Előnyös, ha gyógyszerkészítmények hatóanyagaként jól kristályosodó: és nem vagy csak kevéssé higroszkópas sókat alkalmazunk. Az (I) általános képletű vegyületekkel sók képzésére alkalmas savaik példáiként a sósav, ibrómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulf onsav, '/^hidroxietánszulfonsav, ecetsav, almasav, borkősav, citromsav, tejsav, oxálsav, horostyánkősav, fumársav, maleinsav, benzoesav, szalicilsav, fenileoetsav, mandulasav és emb onsav 'említhetők. A találmány szerinti eljárással előállítható új hatóanyagok — (amint ezt fentebb már említettük — orálisan, rektálisan vagy parenterálisan kerülhetnek beadásra. Az adagolás az alkalmazás módjától, a kezelt állat, ül. személy fajtájától, korától és egyéni állapotától függ. Melegvérű állatok esetében a szabad bázisok vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik napi adagja 0,3 mg/kg és 4,3 mg/kg között lehet. Az adagolási egységek, mint drazsék, tabletták, végbélkúpok vagy ampullák, a találmány szerinti hatóanyagot előnyösen 5 mg és 100 mg közötti mennyiségekben tartalmazhatják. Az orális beadás céljaira szolgáló adagolási egységek hatóanyagként előnyösen" 1—90% mennyiségi arányban tartalmazzák az (I) általános képletű vegyületet, vagy annak valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját. 3
