160102. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített o-amilino-fenetilalkoholok előállítására
160102 3 lábukat a tarsocruralis ízületnél amputáljuk és megmérjük. A jobb és a bal hátsóláb súlykülönbsége mutatja a kísérleti állatoknál a dagadás mértékét; a kontroli-állatoknál kapott értékkel való összehasonlítás alapján állapítjuk meg a gátlás mértékét százalékban. Az antiflogisztikus hatásosság vizsgálatának további módszereként a vattagranuloma-próba említhető. Itt a patkányoknak éter-narkózisban kétkét körülbelül 1 cm hosszú vattatekercs-darabot implantálunk szubkután az állat hát-bőre alá. Ezután a vizsgálandó anyagot tíz egymást követő napon egyenlő adagokban adjuk az állatoknak. A 11. napon az állatokat leöljük, a képződött gramulomát kihámozzuk és meghatározzuk annak száraz- és nedvesHsúlyát. A vizsgálandó anyaggal kezelt patkányokból kapott granuloma száraznsúlyának a szerrel kezehatározzuk meg a granuloma-gátlás mértékét. száraz-súlyával való összehasonlítása alapján határozzuk meg a gganuoma^gátlás mértékét. Az antipirétiíkus hatásosság vizsgálatára az (I) általános képletű vegyületeket megfelelő adagokban orálisan adjuk be oly patkányok csoportjainak, amelyeknek 16—18 órával előbb egy desztillált vizes 1%-os nátriumklorid-oldattal készített, 15% sütőélesztőt és 1% tragantot tartalmazó szuszpenziót adtunk be intramuszkuláris injekció alakjában, 100 g testsúlyra számított 1 ml mennyiségben. Az élesztő által kiváltott lázt a vizsgálandó anyagok beadása előtt 1 órával és 1/2 órával, majd a vizsgálandó anyagok beadása után 1/2 órával kezdve 5 óráig fél óránkint rektálisan mérjük; a maximális hőmérséklet-depresszió és az 5 óra alatt a hatóanyagok beadása után mért hőmérsékletcsökkenés aritmetikai átlagértéke képezi a meghatározás alapját, a hatóanyagok beadása előtti két lázmérés átlagértékéhez viszonyítva. A találmány szerint előállítható új (I) általános képletű helyettesített o-anilino-fenetilalkoholok orálisan vagy rektálisan alkalmazandó gyógyszerek hatóanyagaiként használhatók fel különböző eredetű fájdalmak csökkentésére vagy megszüntetésére, továbbá orális, rektális, helyi vagy perkutan alkalmazásra kerülő gyógyszerek hatóanyagaiként reumás, artitiszes és más gyulladásos megbetegedések gyógykezelésére'. Az (I) általános képletű helyettesített o-<anilino-fenetilalkoholok előállítása a találmány értelmében oly módon történhet, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — e képletben R.5 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel, Rí, R2, R3 és R4 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — valamely komplex hidriddel redukálunk, vagy, ha Rí, R2, R3 és R4 helyén nem szerepelnek halogénatomok, R5 pedig rövidszénláncú alkilcsoport, akkor a redukálás nátriummal, rövidszénláncú alkanol jelenlétében is végezhető. Komplex hidridként pl. lítiunmlumíniumhidrid vagy lítiumbórhidrid alkalmazható; ezekkel a reakció körülbelül 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten folytatható le. Reakcióközegként 5 különösen tetrahidrofurán alkalmas, felhasználhatók azonban más éter-oxigént tartalmazó oldószerek, mint dietiléter, dioxán, etilénglikol-dimetiléter vagy dietilénglJkol-dimetiléter is. A (II) általános képletű savak redukálására 10 komplex hidridként előnyösen diborán is alkalmazható', amelyet pl. nátriumbórhidridből és bórtrifluorid-éterátból vagy in situ állítunk elő, vagy pedig előnyösen egy külön készülékben fejlesztünk és bevezetünk a reakeióelegybe. A 15 (II) általános képletű rövidszénlánoú alkilészterek redukálására előnyösen valamely alkálifémbórhidrid, mint nátriumbórhidrid is felhasználható, metanolban, a szobahőmérséklet és a reakcióelegy forrpontja közötti hőmérsékleten. 20 A (II) általános képletű halogénmentes rövidszénláncú alkilészterek fém-nátriummal és rövidszénláncú alfcanollal történő redukálása, pl. 50 °C és az alkanol forrpontja közötti hőmérsékleten kerülhet lefolytatásra. Rövidszénláncú 25 alkanolként előnyösen abszolút etanol vagy abszolút m-butanol alkalmazható számottevő feleslegben vagy valamely további, a reakció szempontjából közömbös oldószer, mint toluol vagy xilol jelenlétében; az utóbbi esetben az 30 alkoholt a nátrium mennyiségére számítva csupán csekély feleslegben alkalmazzuk. A nátrium alkalmazandó mennyisége a (II) általános képletű allkilészter 1 móljára számítva körülbelül 6 és 12 g-atom között, előnyösen 10 35 g-atom körül lehet. A (II) általános képletű kiindulóanyagok részben már ismeretesek részben pedig az ismert vegyületekhez hasonló módszerekkel ál-40 líthatók elő. A (II) általános képletű ismert karbonsavak előállítása pl. oly módon történhet, hogy a megfelelően helyettesített l-fenil-2-indolinonokat, helyettesített (o-anilinofenil)-acetonitrileket vagy helyettesített fo-(N-ace-45 til-aniEnoJ-ferálpacetonitrilekeit alkalikus hidrolízisnek vetjük alá. A helyettesített l-fenil-2--indolinonok pl. az Rí, R2, R3 és R4 meghatározásának megfelelően helyettesített difenilaminokból kiindulva állíthatók elő; ez utóbbi 50 vegyületeket klóraoetilkloriddal reagáltatjuk és így a megfelelően helyettesített 2-klór-N-fenil-aioetanilidefchez jutunk, amelyekből alumíniumkloiriddal 160 °C körüli hőmérsékleten történő kezelés útján kapjuk a kívánt helyettesí-55 tett l-fenil-2-indolinonokat. A (II) általános képletű karbonsavakká alkalikus hidrolízis útján ugyancsak átalakítható nitrilek előállítása oly módon történhet, hogy először az R1; R2, R3 és R4 meghatározásának 60 megfelelően helyettesített N-fenil-antranüsavak rövidszénláncú aJkilésztereit a megfelelő o^ani-' lino-benzilallkoholokká redukáljuk, ezeket acetilkloriddal reagáltatjuk, amikoris a N-fenilcsoport helyettesítőitől függően vagy a megfe-65 lelően helyettesített a-klór-N-fenil-o-Jtoluidinek 3
