160099. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített fenilalkánsavak előállítására
létében felemelt hőmérsékleten redukáljuk, és kívánt. esetben . az I. általános képlet alá eső, adott esetben halogénnel szubsztituált 4-[4-(l-pirril)-fenil]jvajsavnak az előbbiek szerint kapott al'kálifémsóját szabad savvá, vagy másmilyen szervetlen vagy szerves bázissal képezett sóvá alakítjuk át, A redukciót úgy hajtjuk végre, hogy az említett reakeiókoímponenseket összehozzuk, előnyösen valamilyen magasabb hőmérsékleten forró szerves oldószerben, és az elegyet kb. 140—200 °C (közötti hőmérsékletre hevítjük. Reakciófcözegként pl. az etilénglikol mono- és diéterei, így a dietilénglikol, ennek monametilétere és ia trietilénglikol, továbbá magasabb forráspontú alkoholok, így a benzilal'kohol, az oktilalkohol és a nitrilotrietanol szolgál, vagy adott esetben használhatunk valamilyen rövidiszénláncú alkanolt is, amennyiben a redukciót zárt edénytben valósítjuk meg. Továbbá módszerként a iClamimensen-eljárás jön szóba. Például valamely La. általános képletű vegyületet néhány órán át nagyobb feleslegben levő nagyfelületű amalgámozott cinkkel, pl. cinkgyapottal forralunk visszafolyatás közben, feleslegben levő és kezdetben 4n—8n töménységű sósavval, — előnyösen valamilyen vízzel nem elegyedő oldószer, mint pl. toluol és/vagy valamilyen vízzel elegyedő oldószer pl. ecetsav jelenlétében — mimellett időnként némi tömény sósavat adunk hozzá. A kiindulási anyagként szükséges La. általános képletű vegyületek maguk is már az I. általános képlet alá esnek és az ezen vegyületek előállítására szolgáló eddigiekben említett eljárásokkal előállíthatók. így például acetanilidből vagy o-halogén-acetanilidekből indulunk ki, ezeket Friedel—Crafts szerint szuikeinanhidriddel reagáltatva 3-(p^aoetamidabenzoil)~propionsavat, illetve 3-(4Haceta!mido-3-halogénbenzoil)-propionsavaíkat kapunk, az N-acetilcsoportot hidrolitikusan lehasítjuk és a kapott 3-(p-a!minobenzoil)-4propion»awat, illetve 3-(4-amino-3-ihalogénbenzoil)-propionsavakat a szukcinaldehid funkcionális • származékaival, pl. 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránnal kondenzáljuk az I. általános képletű vegyületek előállítására szolgáló elsőnek , említett eljárásnak megfelelően. Másfelől, amennyiben az előbb megnevezett 3-(4-acetamidobenzoil)-propionsavat, illetve annak halogénszármazékait az La. általános képletű vegyületekkel analóg módon Wolff—Kishner vagy Clammensen. szerint redukáljuk, úgy az N-acetilcsoport egyidejű lehasítása mellett 4-(p-aminofenil)-vajsavat, illetve 4-(4-a.mino-3-halogénfenil)-vajsavakat, vagyis a végtermékek előállítására szolgáló elsőnek említett eljárásban kiindulási anyagként felhasználható II. általános képletű vegyületeket kapunk. Az I. általános képletű helyettesített alkánsavak kívánt.esetben előállítható sóiként példaképpen megnevezzük a nátrium-, a kálium-, a lítium-, a magnézium-, a kalcium- és az ammóniumsókat, továbbá az etilaminnal, trietilamin-6009© 3 nal, 2-amino-etanollal, 2,2'-iminodietanollal, 2--dietilamino^etanollal, 2-diimetilamino-etanollaI', etiléndiaiminnal, benzilaminnal, prokaimnal, pirrolidinnel, piperidinnel, morfolinnal, 1-etil-pipe-5 ridininel vagy 2^piperidino-etanollal, illetve bázisos ioncserélőkkel képezett sókat. Az I. általános, képletű új, helyettesített fémtál kánsavakat és sóikat — mint azt már az előbbiak során említettük — orálisan, rektáli-10 san vagy parenterálisiain használjuk fel. A napi adag 50—3000 mg felnőtt betegek számára. Az alkalmas adagolási egységek, mint drazsék, tabletták, kúpok vagy ampullák hatóanyagként előnyösen 10—500 mg-ot tartalmaznak valamely 15 I. általános képletű vegyületből, vagy az említett képlet alá eső savnak valamely szervetlen vagy szerves bázissal képezett gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójából. 20 A perorális alkalmazásra készített adagolási egységekben a hatóanyagtartalom előnyösen 10% és 90% között van. Az ilyen adagolási egységek előállítása céljából a hatóanyagot pl. szilárd por alakú hordozóianyagokkai, így tejcuikor-2ö ral, répacukorral, szorbittal, mannittal; keményítoíéleségefekel, így burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, továbbá laminária-porral vagy citrusvelő-porral; cellulóz-származékokkal vagy zselatinnal kom-30 bináljuk, és adott esetben csúsztatószereket, így magnézium- vagy kaleium-sztearátot vagy polietilénglikolokat hozzáadva tablettákat vagy drazsémagokat készítünk. Az utóbbiakat bevonhatjuk pl. olyan tömény cukoroldattal, amely 25 még pl. iarabgumit, talkumot és/vagy titándioxidot tartalmazhat, vagy bevonhatjuk azokat valamilyen könnyen illó szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakkal is. Ezekhez a bevonatokhoz színezékanyagokat adhatunk pl. 40 a különböző hatóanyagmennyiségek megjelölése céljából. További orális adagolási egységként alkalmasak még a zselatinból készült összerakható kapszulák, valamint a zselatinból és valamilyen lágyítószerből pl. glicerinből készült 45 lágy zárt kapszulák. Az előbbiek a hatóanyagot előnyösen granulátum formájában tartalmazzák, csúsztatószerekkel, így talkummal vagy magnéziumsztearáttal és adott esetben staibilizátorokkal, így nátriymimetabiszulfittal (Na2S 2 O ä ) vagy 50 aszkorbinsavval összekeverve. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen valamilyen alkalmas folyadékban, így pl. folyékony polietiléngltkolban van oldva vagy szusznendálva és ezekhez ugyancsak adhatunk stabilizátorokat. 55 Rektális alkalmazásra adagolási egységként pl. a kúpok jönnek tekintetbe. Ezek valamilyen természetes vagy szintetikus triglioerid- (pl. kakaóvaj) polietilénglikol- vagy megfelelő magasabb molekulasúlyú zsíralkohol-bázisú kúp-alapanyagnak és a hatóanyagnak a kombinációjából állnak. Rektálisan alkalmazható adagolási egységek továbbá a zselatin végbélkapszulák, amelyek a hatóanyagot polietilénglikolokkal 65 kombinálva tartalmazzák. 4
