160083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin C 7-aminocefalosporánsavvá való átalakítására, valamint cefalosporin C intermedier származékok előállítására
160083 3 4 juk imino-halogenid-vegyületté, az imino-halogenid-vegyületet imino-éterré alakítjuk át és az imino-étert elhidrolizáljük 7-aminocefalos1 poránsavvá, — vonatkozó javított eljárást tartalmaz, melyben az az új jellemző lépés, hogy a cefalosporin C adipin-amil-oldalláncának aminő-csoportját a-halogén- vagy a-, a-dihalogén(C2—C/O-alkanoil-csoport bevitelével acilezzük és csak ezután védjük a karboxil-csoportokat. A találmányunk szerinti eljárást más szóval úgy is jellemezhetnénk, hogy néhány új cefalosporin C-származékot állítunk elő, melyek általános képletét a mellékelt ábralapon I-el jelöltük. A I képletben R jelentése a-halogénvagy a-, a-dihalogén-(C:>—C/J-alkanoil-csoport; X jelentése hidrogén vagy R'; R' jelentése Ci—C4 alkilcsoport, C/,—Cg tercier-alkilcsoport, C.-,—Cfj tereier-alkenilcsoport, C5—Cg tercier-alkinilcsoport, adott esetben fenacil, triklóretil-, benz;l~, bsnzhidril-, p-metoxibenzil-, p-nitrobenzil-, tritil-, illetve trimetilszálil-, dimetilszilil-, metilszilil-, trietilszilü-, dietilszilil vagy monoetilszilil-csoport; továbbá alkálifémr-, alkáliföldfém-, kinolin-, ciklohexilamin-, 5^etil-2--metilpiridin-, 2-pikolin-, 3-pikolin-, 4-pikolin-, N-etilmorfolin-, N-metilmorfolin-, 2,6-lutidin-, N,,N-dietil-ciklohexilatmin-, hexametilentetramin-, N.N-dietilbenzilamin-, vagy N,N-dibenziletiléndiamin^sója olyan vegyületeknek, melyekben X-el jelölt helyen hidrogénatom van. A cefalosporin C adipin-amil-mellékláncának aminocsoportját, tehát acilezzük egy a-halogénvagy a-, a-dihalogén-(C2 —C/iValkanoil-csoport bevitelével. A védő csoport tehát egy C2 —C/, karbonsav-származék, melynek a-szénatomján egy vagy két halogénatom van. A halogénatom előnyösen klór, de más halogénatomok is (bróm vagy fluor) használhatók. Az amino-csoport védésére alkalmas csoport pl. a klóracetil, diklóracetil. brómacetil, fluoraeetil, a-klórpropionil. a. a-diklórpropionil, a-klórbutiril és az a-klór-a-metil propionil-csoport. Célszerű a klóracetil-csoport használata. Az amino-csoportok védésénél általánosan szokásos acil-csoportok felvitele az amino-gyökre. Az acilezés végezhető egy halogén-karbonsav-halogeniddel vagy kevert anhidriddé!. Jó eredmény érhető el, ha atfl-kiorid-vegyülettel dolgozunk, pl. klóracetil-kloriddal. Az acilezési művelet előtt megtörténhet a cefalosporin C-nek kiválasztása a ferment] éből. de az ilven izolálás részben megsemmisíti az eljárásunkkal elérhető előnyöket. A találmányunk szerinti eljárás előnyeit leginkább úgy használhatjuk ki. ha a cefalosporin C-t közvetlenül a fermentlében acilezzük. Célszerűen a?acilezési művelet előtt a fermentlevet leszűrni és esetleg be is koncentrálni, hogy elkerüljük a túl nagy víztérfogatokkal való műveleteket. A találmányunk szerinti eljárásnak tehát egyik előnye az, hogy a cefalosporin C-t acilezhetjük közvetlenül a fermentlében. acilezhetjük a kristályos oefalosporin C-t, vagy a kettő közötti bármilyen közbenső terméket. Előnyösebb azonban a cefalosporin C-t minél korábbi stádiumban ao'lezni. mert így elkerülhetjük a költséges elkülönítési műveleteket és az izo-5 lálással járó veszteséget. Az így nyert cefalospoirin C N-acilszármazékát ezután szerves oldószerrel kiextraháljuk az aeilező keverékből. Extrahálási célokra jól megfelelnek a rövid szénláncú alkoholok észterei, pl. az etilacetát, n-propilacetát, izopropilacetát, és a szekunder butilacetát. Egyes esetekben előnyös lehet az is, ha az észtert egytized térfogatrész rövidszénláncú alkohollal, pl. etilalkohollal vagy n-butilalkohollal keverjük. A? extrahálási műveletet savanyú pH mellett célszerű végezni. Az acilezett cefalosporin C-t tartalmozó extraktumot ezután meglúgosítjuk és így előállítjuk az N-halogénalkanoil-cefalosporin C sóját. A só keverés közben kiválik a szerves oldószerből, különösen, ha az oldatot jól lehűtjük. A semlegesítés folyamán úgy látszik, hogy az N-acilezett cefalosporin C-nek csak az egyik karboxil-csoportja képez sót, függetlenül attól, hogy mennyi bázist adtunk az oldathoz,. Ez a tapasztalat azonban még nem tekintendő véglegesnek. A lúgosításhoz minden bázikus anyag felhasználható, mely az acilezett cefalosporin C-vel sót tud képezni, pl. a nátriumhidroxid, nátriumacetát, káliumkarboniát vagy a kálciumhidroxid Előnyösebb azonban olyan aminők használata, melyek az acilezett cefalosporin C-vel kristályos rosszul oldódó sókat képeznek. Ilyen aminők lehetnek primerek, szekunderek vagy tercierek, legelőnyösebbnek a tercier-aminok mutatkoztak. Az alkalmasnak talált aminők közül megemlíthetjük pl. a kmolint. ciklohexilamint, 5-etil-2-meti!p!Íridint, 2-pikolint, 3-pikolint, 4-pikolint. N-etilmorfolint, N-metilmorfolint, 2,6-lutidint. N,N-dietplciklohexilamint, hexametiléntetrammt, N,N-dimetilbenzilamint és a N.N'-dibenziletüéndiammt, A kinolin használatát találtuk legcélszerűbbnek eljárásunknál. A következő műveletnél, ahogy ezt az előzőekben már leírtuk, a N-halogénalkanoil-cefalosuorin C-ből ismert módszerekkel lehasítjuk -rí adipiT-amil-oldalláncot és előállítjuk a 7— ACA-t. Az aminsók alkalmazásával megtakar rí tjük azt az anyagveszteséget, mely a cefalosporin C-nek a fermentléből való izolálásánál lépne fel, az ezt követő ésZterezési műveletnél homogénebb reakciókeverékkel tudunk dolgozni és ennek következtében a szükséges műveleti idő lerövidül. A találmányunk szerinti eljárás következő lépése az acilezett cefalosporin C karbox: l-csoportjainak blokkolása. A blokkolás következtében megakadályozzuk azt, hogy a karboxilcsoportak a következő műveletekben alkalmazandó vegyszerekkel reagáljanak. A karboxilcsoportok védésére szolgáló eljárások a szerves szintetikus iparban jól ismertek és eljárásunknál nincs szükség különleges védőcsoport-15 20 2? :Í0 35 40 45 Eü 55 60 ?
