160030. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16 alfa 17 alfa- (2-propenilidén-dioxi)- pregnán-származékok előállítására
160030 6 kutan úton az ágyék tájékán 2%-os. fiziológiai oldatban 0,5 ml karragemn-szuszpenziót kapott. A harmadik napon a karragenin befecskendezése után 24 órával az állatokat kloroform belélegeztetésével megöltük. Ezután az ágyéktájat leborotváltuk és a képződött tályogot eltávolítottuk. Azonnal mértük az exudátumot és az elkülönített zselatinszerű anyagot. A vegyületek hatékonyságát tályoggátlási százalékos értékkel mértük. Ezt a százalékos értéket úgy határoztuk meg, hogy kiértékeltük a különbséget az összehasonlítási célra használt állatokból és a kezelt állatokból eltávolított tályogok súlya között, és ezt a különbséget a kísérleti állatok tályogjának súlyához viszonyítottuk. Az eredményeket a 3. táblázatban közöljük. 3. táblázat A vizsgált A tályogsúly gátlási °Va vegyület az adagolt dózisok íüggjelölése Adagolási vényében mód 100 10 1 0,1 0,01 mg/kg/nap 2102—18 (a) p. o. 2102—26 (a) p. o. 2102—25 (b) p. o. i. p. 63 48 51 43 33 56 35 3.9 51 24 34 18 26 17 42 (a) Oldat vagy szuszpenzió arabgumis vizes oldatban. (b) Vizes oldat. A vegyületek gyulladásgátló hatását is vizsgáltuk karragenines ödémával szemben, Winter és munkatársai módszerével [Proc. Soc. Exp. Biol. Med. Ill, 544 (1962)]. A vegyületeket orálisan adagoltuk vizes oldatban (2102—25) vagy arabgumis oldatban készített szuszpenzióban (2102—18), olyan koncentrációban, hogy a bevitt térfogat 2,5 ml/kg testsúly legyen. A beadás után egy órával mértük a jobb hátsó láb vastagságát, majd a talppárnába 0,05 ml 1%-os fiziológiás karragenin-oldatot fecskendeztünk be. Három órával később ismét mértük a kezelt láb vastagságát. A két mérés eredményének különbsége mutatja a karragenin által kiváltott ödéma mértékét. Párhuzamos mérések, amelyeket olyan összehasonlító állatokkal végeztünk, amelyek csupán a hordozóanyagot kapták, lehetővé tették a kezelt állatoknál megfigyelt ödéma gátlásának kiértékelését. 4. táblázat Jelentős farmakológiai tulajdonságaik folytán az I képletű vegyületek a terápiában nagyon hasznos gyulladásgátló gyógyszerek. így például embernél felhasználhatók heveny vagy krónikus 5 reumás bántalmak, bőrgyulladások, asztma, vírusos hepatitisz stb. esetén. A szokásos dózis a kezelt betegségtől, a felhasznált terméktől, a kezelt személytől és az 10 adagolás módjától függően felnőtteknél naponta orális adagolás esetén 1—100 mg lehet. Az I képletű vegyületek —COOA karboxilát csoportot tartalmazhatnak, amikor A alkálifé-15 met, előnyösen nátriumot vagy káliumot jelent. Az I képletű vegyületek gyógyszerként való felhasználás esetén adagolhatok orálisan, parenterálisan vagy lokálisan. A gyógyászati készít-20 menyek lehetnek pl. szilárdak vagy folyékonyak, és az embergyógyászatban általánosan használt alakban, így tabletták, szirupok, kúpok, különböző injektálható készítmények, mint oldatok, szuszpenziók, helyben készített és azonnal be-25 adott oldódó steril porok, krémek, gélek, kenőcsök, aeroszolok alakjában állíthatók elő. Előállításuk a szokásos módokon történhet. A hatóanyag vagy hatóanyagok a gyógyászati készítmények előállítása során általánosan használt 30 adalékanyagokkal együtt kerülhetnek feldolgozásra; ilyen anyagok lehetnek a talkum, arabgumi, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, kakaóvaj, vizes vagy nem vizes hordozók, állati vagy növényi zsírok, paraffin-származékok, gli-35 kolok, nedvesítő-, díszpergáló- vagy emulgálőszerek, konzerválószerek stb. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. A vizsgált vegyület jelölése Az ödéma gátlásának %-os mértéke, a dózisok függvényében 100 10 1 mg/kg 40 1. példa 9-fluor-ll/j,21-dihidroxi-16a,17-(2-propenili-45 déndioxi)-l,4-pregnadién-3,20-dion előállítása. 1 g 9-fluor-ll/?, 16a-17,21-tetrahidroxi-l,4-pregnadién-3,20-dion szusizpenzióját 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük 35 ml dioxán, 15 ml iakrolein és 0,1 ml perfclérsav elegyével. A kapott tiszta oldatot nátriumhidrogénkarbonáttal telített vizes oldathoz öntjük. Az elegyet benzollal kétszer extraháljuk, majd a benzolos extraktumot kis térfogatra betöményítjük és a képződött kristályokat szűrjük. így fehér kristályok alakjában kapjuk a címben megadott vegyületet 200—205 C° olvadásponttal (vákuumban lezárt kapillárisban). (a)25 D = +82,5° (c=l, CHC1 3 ) 50 55 60 Elemzési eredmény C^H^iFOo-ra vonatkoztatva: 2102—18 2102—25 50 33 38 21 21 65 Számított, Talált, •%:' o: C 66,6, H 6,: C 66.1 H 6.7 3
