160007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirroló [2,3/b] kinolin-származékok előállítására
1&QÖ07 A (II) általános képletű vegyület és a foszforoxihalogenid — például foszforoxiklorid — reakcióját előnyösen szobahőmérséklet és 80 °C közötti hőfokon valósítjuk meg. A reakcióban nem szükséges minden esetben oldószert alkalmazni, mivel oldószerként maga a foszforoxiklorid is használható. Kívánság szerint oldószerként előnyösen alkalmazható a kloroform. A karbostirilszármazék foszforoxihalogeniddel történő dehidratálási reakcióját bizonyos esetben további dezacetilezés kísérheti; ekkor a (II) általános képletű vegyületet és kis mennyiségű dezacetilezett származékot — azaz (I) általános képletű terméket — tartalmazó elegyet kapunk. Éppen ezért az (I) általános képletű vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy — kihasználva a két termék különböző oldhatóságát szerves oldószerekben, például metanolban, etanolban, benzolban vagy etilacetátban — a vegyületet a (III) általános képletű terméktől elkülönítjük. Az így elkülönített (I) általános képletű terméket adott esetben valamely hagyományos eljárással, például szilikagél-oszlopon történő kromatografálással tisztíthatjuk. A (III) általános képletű vegyület hidrolízisét szokásos módon végezhetjük. Így például az (I) általános képletű vegyületet majdnem kvantitatív termeléssel állíthatjuk elő, ha a (III) általános képlet szerinti terméket 50—65 °C-on metanolos-vizes lúgoldatban melegítjük. Az így előállított (I) általános képletű terméket szabad bázis vagy só alakjában alkalmazhatjuk a gyógyászatban. A két alkalmazási formát önmagában ismert módon könnyen átalakíthatjuk egymásba. Előnyösen alkalmazható gyógyászati sókat például szervetlen savakkal, így sósavval, brómhidrogénsavval, perklórsavval, salétromsavval, kénsavval vagy foszforsavval állíthatunk elő, vagy szerves savakkal képezhetünk, így hangyasavval, ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, tejsavval, piröszőlősavval, oxáisavval, maionsavval, boröstyánkősávval, maleinsawal, fumársavval, maionsavval, citromsavval, borkősavval, aszkorbinsavval, hidroxi-maleinsavval, benzoesawal, fenilécetsavval, amino-benzoesavval, metánszulfonsawal, etánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, p-toluol-szulfonsavval, szulfanilsavval, aszparaginsavval vagy glutaminsavval. Az (I) általános képletű termékeket gyógyászati készítmények formájában is alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítményekbén a fenti hatóanyagok enterális vagy parenterális alkalmazásra használható gyógyászati adalékanyagokkal együtt vagy ezekkel képzett elegyeik formájában fordulhatnak elő. Adalékanyagokként előnyösen olyan anyagokat alkalmazunk, amelyek nem reagálnak az (I) általános képletű termékekkel, így zselatint, laktózt, glükózt, nátriumkloridot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, étolajat, benzilalkoholt, gumiféleségeket vagy más, önmagában ismert gyógyászati adalékanyagokat. A gyógyászati készítmények például szilárd halmazállapotúak lehetnek, igy tabletták, drazsék, pilulák vagy kapszulák, de alkalmazhatunk folyékony készítményeket is, így oldatokat, szuszpenziókat vagy emulziókat. A készítményeket adott esetben sterilizálhatjuk, 5 vagy valamely segédanyagot adhatunk hozzájuk, így konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket. A gyógyászati készítmények egyéb gyógyászatilag hatásos anyagokat is tartalmazhatnak. 10 A találmány szerinti eljárás jelenleg előnyösnek talált foganatosítási módját az alábbi példával világítjuk meg. 15 Példa 20 l. 5,91 g (0,02 mól) 3-(/3-acetamidoetil)-4-metoxi-7-klór-karbostiril és 20 ml foszforoxiklorid elegyét 1 órán keresztül 70—80 "C-on melegítjük. A reakció befejezése után az elegyet vákuumban bepároljuk, s így a feleslegben levő 25 foszforoxikloridot eltávolítjuk. A kapott maradékot jegesvízhez adjuk, s így a párlási maradékban levő további foszforoxikloridot elbontjuk. A vizes oldatot nátriumhidrogén-karbonát telített vizes oldatával meglúgosítjuk, és kloro-30 formmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, megszárítjuk, és az oldószert bepárlással eltávolítjuk. A párlási maradékhoz 10— 15 ml metanolt adunk, és a metanolban oldhatatlan maradékokat szűréssel elkülönítjük. Az 35 elkülönített anyagot benzol-metanol elegyben átkristályosítva színtelen tűs kristályok formájában 173—175 °C-os olvadáspontú l-acetil-4--metoxi-7-klór-2,3-dihidro-pirrolo [2,3-bJkinolint kapunk. 40 Elemzés: (C14 H 13 C1N 2 0 2 ) Számított: C 60,76% H 4,73% N 10,21% Talált: C 61,07% H 4,76% N 10,07% 45 A fenti eljárásban kapott metanolos oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradékot szilikagél-oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk meg, oldószerként kloroformot alkalmazva. Ilyen módon 234 mg 4-metoxi-7-50 -klór-2,3-díhidro-lH-pirrolo[2,3-b]kinolint kapunk, op.: 224—225 °C (bomlás közben). Elemzés: (CiaHuCINaO) Számított: C 61,41% H 4,72% N 11,93% 55 Talált: C 61,30% H 4,70% N 11,78% 2. 2,78 g (0,01 mól) l-acetil-4-metoxi-7-klór-2, 3-dihidro-pirrolo[2,3-b]kinolint feloldunk 35' ml dioxán és 35 ml metanol elegyében. Az oldathoz 60 20—30 ml 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk 4—5 órán keresztül. Miután a reakció befejeződött, az oldatot vákuumban bepároljuk, s így az oldószert eltávolítjuk. A •'•^ párlási maradékhoz 30 ml vizet adunk, és az ele-1
