159998. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiroadamantán-benzotiazepinonok előállítására

* depresszió ellen hatásosak. Enyhítik a depreszsziós állapotot emlősöknél, például patkányóknál, kutyáknál és macskáknál. PeroraLiJáií és parenterálisan alkalmazhatók tabletták, kapszulák, elixirek, injekciós oldatok stb. alakjában. 5 Az I képletű bázisok vagy fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóik napi adagja például 10— 500 mg, előnyösen 25—200 mg 2 vagy 4 adagban, a szokásos gyógyszertkészítménnyé kikészítve. 10 A következő példa szemlélteti a találmányt. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa: a) 2-Adamantanon 20 100 ml tömény kénsav és 24,6 g (0,16 mól) 1-hidroxíadairiantán keverékét vízfürdőn keverés közben 4,5 óra hosszat melegítjük. Utána a vörös színű oldatot tort jégre csurgatjuk, és a 25 reakciókeveréket 300 ml éterrel extraháljuk. Az éteres réteget vízzel semlegesre mossuk, majd magnéziumszulfáton szárítjuk. Bepárolva 15,0 g (hozam 62%) 2-adamantariont kapunk fehér termék alakjában. Ezt vízgőzdesztillációval tisz- 30 títva és ciklohexánból átkristályosítva a tiszta termék olvadáspontja 260—265°. b) J2

,ö-Adamantánecetsav-etilészter 35 2,8 g nátriumhidridnék 75 ml száraz 1.2-dimetoxiotánnal készült szuszpenziójához keverés közben 1 óra alatt 20°-on hozzácsepegtetünk 40 13,45 g (0.06 mól) trietilfoszfonoacetátot. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten még 1 óra hosszat keverjük, az így kapott sárga oldathoz hozzáadjuk 9,0 g (0J36 mól) 2-adamantanonnak 75 ml száraz' 1,2-dimetoxietánnal készült olda- 45 tát olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 20 és 30° között maradjon, majd a keveréket éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután bepároljuk, a maradékhoz 100 ml vizet adunk, és három 'ízben 300 ml éterrel extraháljuk. 50 Ma^néziumszülfáton' Való szárítás után az étert vákuumban eltávolítva ' 10,3 g (hozam 77%) ^Gf-adamantánecetsav-etilésztert kapunk sűrű olaj alakjában. A nyersterméket használjuk fel a következő lépésbén. 55 c) J2

,ia-Adamantánecetsav 10,3 g J2

,ia-adamantánecetsav-etilészternek 250 ml etilalkohollá?készült oldatához hozzáadunk 150 ml 25%-os vizes kálilúgót, a reakciókeveréket visszafolyatás közben 4 óra hoszszat forraljuk, majd vákuumban bepáiroljuk. 65 4 A maradékhoz vizeit adunk, és 200 ml kloroformmal extraháljuk, eltávolítva az oldhatat-Ián Szennyezéseket. A bázisos oldatot lehűtjük, 5 n sósavval megsavanyítjuk, és a kivált csapadékot három ízben 250 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízzel mosrsuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepárolva 6,8 g (hozam 79%) ^f2

,a^-adamantánecetsavat kapunk barnás színű por alakjában. Éz!

híg acetonból átkristályosítva Í36— 138°-on olvadó sárgásszínű kristályok alakjában válik ki. ' d) Spirotiadamantán-2,2'(3'H)-r,5'^benzotiazepin-4'(5H)-onl 5,75 g (0,03 mól)' zí2

,CHadamantánecetsav, 15,0 g amihobenzoltiol és 5 ml dimetilf ormamid keverékét nitrogénatmoszférában 3 óra hosszat 218—222°-on melegítjük. Lehűlés után a reakciókeveréket 200 ml éterrel keverjük, a kivált csapadékot szűrőri elválasztjuk, és két ízben kloroform és éter elegyéből kikristályosítva 2,1 g (hozam 23%) spirol[adamantán-2,2'(3,

H)-l',5'-benzoitiazepin-4'(5H)-ont] kapunk fényes fehér kristályok alakjában. Olvadáspontja 281—283°. e) 5'H[2-(Dimetilamino)-etil]-spiro![adamantán-2,2'(3'H)-l',5'-benzotiazepin-4'(5H)-on]-hidroklorid 0,21 g nálriumamidnak 25 ml száraz toluollal készült szuszpenziójához 10—15°-on hozzáadjuk 1,5 g (0,005 mól) d) rész szerinti terméknek 50 ml száraz toluollal készült szuszpenzióját, és a reakciókeverékét 20°-on 1/2 óra hoszszat keverjük, mire gyakorlatilag víztiszta oldat keletkezik. Ehhez a reakciókeverékhez hozzácsepegtetjük dimetilaminoetilbromidnak száraz toluolal készült oldatát (készült 1,75 g dinrvetilammoetilbromid-hidrobromidból és 0,6 g káliumkarbonátból és a keveréket éjjelen át keverjük. A toluolos oldatot vízzel mossuk, megszárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradt sűrű olajos bázist száraz izopropanollal felvesztük, és egyenértékű mennyiségű éteres hidrogénklorid-oldatot hozzáadva fehér szilárd anyagként 0.95 g (47% hozam) hidroklorid-sót választunk ki. Ezt alkohol, és éter* elegyéből átkristáiyo=;i'lva 0,48 g kristályos terméket kapunk. Olvadáspontja 250—251°. Szabadalmi igénypont: Eljárás az I általános képletű spiroadamantán-benZötiazepinon-származékok, valamint savakkal alkotott addíciós sóik előállítására — ebben a képletben Rí és R2 hidrogénatomot vagy kevés szénatoirnos álkilcsoportot jelentenek, és n értéké 1, 2, 3 vagy 4 — azzal jellé-