159971. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-penicillánsav-származékok előállítására

159971 33 a-ifkiarbo-(5-iindamloxi)]-benzilpenicillin a-i[fcarbo-(dikarbetoxietoxi-^rnetoxi)pbenzilpenicillin a-(karbopropargiloxi)-benzilpenicillin a-;[karbo-(2-biciklo-(4,4,0)-deeiloxi)]-benzilpenicillin a-(karbofeniltio)-benzilpenicillin. 7. példa: 0,1 g a-[karbo-(2-N-metilianilino)-etoxi]-benzilpemtillin-nátriumsót 5 ml kloroformban oldunk, majd az oldathoz 5 ml 5,5 pH-^értékű citrátos pufferoldatot adunk és a képződött keveréket 75 percig erősen rázogatjuk. A vizes fázist 15 percenként papírkromatográfiás módszerrel izoamilacetát : citrát : foszfát puffer (4,5 pH) rendszerben és biaautográfos módszerrel (Bacillus subtilis) vizsgáljuk. 15 perc leforgása alatt a vizes fázisban nagymennyiségű kiindulási észter mellett az a-karbobenzil-penicillin kimutatható. 60 perc eltelte után a vizes fázisból az észter eltűnik, és a termék főtömegében a-karboxi-benzilpenicillinbóil áll, emellett kismennyiségben ennek elbomlási terméke a benzilpenicillin is jelen van. Az a-ikarboxibenzil-penicillint liofilizálással izoláljuk, a kapott nyersterméket Sephadex LH 20 elnevezésű adszorbens segítségével kromatografáljuk (térhálósított dextróz; HB Pharmacia Uppsala svéd cég gyártmánya). 8. példa: Tablettát állítunk elő a következő komponensekből : 34 szacharóz, U.S.P. tápióka-keményítő miagnéziumsztearát 80,3 súlyrész 13,2 súlyrész 6,5 súlyrész A tablettaalapanyagba megfelelő mennyiségű aH[lkarbo-(2-di-(n-propil)-amino)^etoxi]-benzilpenicillm-nátriumsót keverünk be, hogy 25, 100 és 250 mg hatóanyagtartalmú tablettákat kapjunk. 9. példa: 25, 100 és 250 mg hatóanyagtartalimú kapszulákat állítunk elő oly módon, hogy megfelelő mennyiségű a-t[kia!rbo-(5^indamloxi)]-benzilpeniciMin-nátriumsót az alábbi összetételű keverékbe bedolgozunk: 15 20 35 40 50 55 10. példa: A következő összetételű szuszpenziót állítjuk elő az a-J[karbo-(l-etoxi-2,2,2-triklóretoxi)]-ben-5 zilpenicililin-nátriumsó hatóanyagból: 10 penicillin-hatóanyag 31,42 g 70%-os vizes szorbitol 714,29 g glicerin, U.S.P. 185,35 g akácmézga (10%-os oldat) 100,00 ml polivinil-pirrolidon 0,5 g para-hidroxibenzoesav-butilészter 0,172 g para-hidroxibenzoesiav-propilészter 0,094 g desztillált- vízzel kiegészítve 1 liter össztérfogátra. A szuszpenzióhoz különböző édesítő és ízesítő anyagokat, továbbá gyógyászatilag elfogadható színezőanyagokat is adagolhatunk. A fenti szuszpenziót 1 ml-re számítva tob. 25 mg penicillint tartalmaz. 11. példa: 10 g a-[karbo-(3-di-(n-propil)-amino)-propoxi]-benzilpenicillin-nátriumsót 4 súly% nátriumciträttal bensőségesen elkeverünk és megőrlünk. Az őrölt száraz keveréket ampullákba töltjük, etilénoxiddal sterilizáljuk, majd az ampullákat steril módon leforrasztjuk. Parenterális adagolás céljából az ampullák tartalmát annyi steril vízben oldjuk, hogy ml-ként 20— 25 mg hatóanyagtarbalmú oldatokat kapjunk. A példákban szereplő kiindulóanyagök előállítását az alábbi módszerekkel végezhetjük: A. módszer Maionsavaik: A következő táblázatban felsorolt új aril-malonsavalk Wallingford és munkatársai módszerével [J. Am. Chem. Soc, 63, 2056—2059 (1964)] állíthatók elő. Az eljárás értelmében 45 valamely alkilkarbonátot, rendszerint dietilfcarbonátot 4—8-szoros nátriümetilát-feleslag jelenlétében ekiVimolekuláris mennyiségű kívánt etil-tarilacetáttal kondenzálunk, miközben a melléktermékként Jsépződött alkoholt a reakcióelegyből folyamatosan eltávolítjuk. A képződött észteréket ismert módon az alábbi általános képletű savakká hidrolizálju'k: R,— CH COOH COOH kalciumkarbonát, U.S.P, 17,6 súlyrész dikalciumfoszfát 18,8 súlyrész 6<j ' Rí magnéziumtriszílikát 5,2 súlyrész láktóz, U.S.P. 5,2 súlyrész o-metoxifenil 3-piridilburgonyakeményítő 5,2 súlyrész m-imetoxifenil 4-piridil magnéziumszteaíát A 0,8 súlyrész p-metoxifenil o-butoxifenil magnéziumszteárát B 0,35 súlyrész 65 o-trifluormetiifenil* o-dimetílaminofenil 17