159957. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló pirazolidin-dion-származékok előállítására
7 Az állatokat 5 és fél óra eltelte után megöltük; a hátsó lábakat a sípcsont és a lábtőcsont csatlakozási pontjának magasságában kettévágtuk. Csoportonként és vegyületenként súlyméréseket végeztünk, és az ödémák súlyának arányát az összehasonlító állatok lábainak súlyához viszonyítva számítottuk ki. A II. táblázat az akut toxicitási vizsgálatok és a gyulladásgátló hatás vizsgálatok eredményét foglalja össze az I. táblázatban felsorolt vegyületekkel kapcsolatban. A kapott eredményeket a fenilbutazonnal és laz ANP 3260 jelű vegyülettel kapcsolatban nyert eredményekkel hasonlítottuk össze. (Az utóbbi vegyület megfelel a hivatkozott szabadalmi leírás szerinti vegyületnek; a fenilbutazont 250 mg/kg dózisokban adagoltuk, szemben az új vegyületek esetében alkalmazott 500 mg/kg dózissal.) A táblázatból kitűnik, hogy a vegyületek bizonyos gyulladásgátló hatékonysággal rendelkeznek, amely egyes esetekben megegyezik az ANP 3260 jelű vegyületével (ANP 3489, ANP 3490, ANP 3491). II. táblázat A vegyület jele DL50 (orálisan1 ) A vegyület jele egérnél mg/kg Aktivitás Fenilbutazon 600 1,0 ANP 3260* 2000 1,5 ANP 3442 > 2000 <1 ANP 3479 1500 2,0 ANP 3480 800 1,6 ANP 3489 >2000 . 1,5 ANP 3490 > 2000 1,5 ANP 3491 1000 1,5 ANP 3492 >2000 <1 ANP 3494 1500 <1,5 ANP 3495 > 2000 1 ANP 3497 >2000 <1 ANP 3501 >2000 <1 ANP 3503 1000 <1 ANP 3404 2000 < 1 (kb. 0,1) ANP 3488 2000 < 1 (kb. 0,08) * Előállítva a 156 232 lsz. szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint. Hasonlóan a fentebbi szabadalmi leírásban ismertetett vegyülethez, az I. táblázatban felsorolt vegyületek felhasználhatók gyulladásgátlóként, azonos formában gyógyszerré kiszerelve, főleg tabletták, pirulák vagy kapszulák alakjában, például 200 mg hatóanyag-tartalommal, vágy kúpokként, például 400 mg hatóanyag-tartalommal. A hatóanyag az I. táblázat szerinti egy vagy több vegyület lehet, adott esetben az ANP 3260 jelű-vegyülettel együtt. Az ANP 3569 és az ANP 3570 jelű vegyületek farmakológiai tulajdonságait az alábbiakban ismertetjük : 8 — ANP 3569 A) Toxicitás 5 Az ANP 3569 jelű vegyületet, valamint azt a fenilbutazon-származékot, amelyből előállítottuk (oxifenbutazon), szájon át adagoltuk, mégpedig 5%-os arabgumi-szuszpenzióból 0,5 ml-t adagoltunk 20 g egérsúlyra számítva. 5 nap eltelte után 10 a mortalitást megállapítottuk, és a DL50 értékeket Litchfield és Wilcoxon módszerévei kiszámítottuk. A DL50 érték 1,5 g/kg az ANP 3569 jelű ve-15 gyület és 0,9 g/kg az oxifenbutazon esetében. A molekulasúlyok arányát figyelembe véve, az ANP 3569 jelű vegyület nem mutat előnyöket toxikológiai szempontból az oxifenbutazon-20 hoz viszonyítva. B) Gyulladásgátló hatás 25 Az ANP 3569 jelű vegyületet és az oxifenbutazont szájon át adagoltuk 10 hím patkányból álló homogén csoportoknak, 30 perccel azt megelőzően, hogy mindegyik állat bal hátsó lábának talpába 0,1 ml 10%-os kaolin-szuszpenziót injek. táltunk. Mindegyik állat jobb hátsó lábába 0,1 ml fiziológiai vizes oldatot fecskendeztünk, és ez a láb szolgált összehasonlítás céljára. Az állatokat a kísérlet befejezése után 5 és fél óra elteltével megöltük. A hátsó lábakat a sípcsont és a lábtőcsont csatlakozási pontjának magasságában kettévágtuk és külön-külön mértük. Az ödéma súlyát a kaolinnal kezelt láb és a fiziológiás oldattal kezelt láb súlyaránya alapján ,„ határoztuk meg. Az ödéma-gátlás százalékos értekét a kezelt csoportok ödémasúlyának függvényében számítottuk ki, az összehasonlítás céljára használt patkányokéhoz viszonyítva. 400 mg/kg dózis esetén az ANP 3569 jelű vegyület 65%-kal csökkenti a kiváltott ödémát, míg 200 mg/kg dózis esetén az oxifenbutazon 71%-kal csökkenti azt. ou C) Fekélyképző hatás Nőstény patkányokból három 10-es csoportot képeztünk. Az oxifenbutazont intramuszkuláris úton injektáltuk 150 mg/kg mennyiségben. Az 55 ANP 3569 jelű vegyületet azonos feltételek mellett injektáltuk 300 mg/kg mennyiségben. A patkányokat 15 óra eltelte után megöltük, és gyomrukat szemrevételeztük annak megállapítása céljából, hogy az anyagok fekélyképző hatása kö-60 vetkeztében esetleg fellépő vérzéses eróziókat megállapítsuk. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban 65 foglaljuk össze: 4 *
