159915. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-fenil-1-(4,4 difenil-butil)-4-hidroxi-piperidinek előállítására
11 sítjuk. Az így kapott a-(—)-4-(m-trifluormetil-fenil)-3-metil-4-piperidinol 153,5 °C-on olvad; [a]20 D = —8° (c = l%, acetonban). „ A fenti műveletek során félretett szűrletet bepároljuk. A bepárlási maradékként kapott tartarát^sóból a bázist a szokásos módszerrel felszabadítjuk, elkülönítjük és megszárítjuk. Az így kapott szabad bázist dibenzoil-borkősavas sóvá alakítjuk és ebből a bázist ismét felszabadítjuk. Megszárítás után 153,5 °C-on olvadó a-(+)-4-(m-trifluormetil-fenil)-3-metil-4-hidroxi-piperidint kapunk; [a]20 o =+8° (c = = 1%, acetonban). 8. példa: 24 rész 4,4-di-(p-fluor-fenil)-butilklorid, 20,9 rész 4-(4-klór-a,a,a-trifluor-m-tolil)-4-hidroxi-piperidin, 13,8 rész nátriumkarbonát, néhány káliumjodid-kristály és 600 rész 4-metil-2-peritanon elegyét keverés közben 60 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután lehűtjük és 150 rész vizet adunk hozzá. A szerves oldószeres réteget elkülönítjük, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajszerű bepárlási maradékot diizopropiléterből kristályosítjuk. Az így kapott 4-(4-klór--a,a,a-trifluor-m-tolil)-l-[4,4-di-(p-fluorfenil)-butil]-4-hidroxi-piperidin 106,5 °C-on olvad. A 8. példában leírt eljárást megismételjük oly módon, hogy a 4,4-di-(p-fluor-fenil)-butilklorid, ill. 4-(4-klór-a,a,a-trifluor-m-tolil)-4-hidroxi-piperidin helyett a megfelelő további (II), ill. (Ill) általános képletű kiindulóanyagok ekvivalens mennyiségeit alkalmazzuk; ily módon az alábbi táblázatban felsorolt Arj, Ar2, Ar 3 és R helyettesítőket tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kapjuk termékként. 9. példa: 7 rész a,dl-4-(p-klór-fenil)-3-metil-4-hidroxi-piperidin, 10,6 rész nátriumkarbonát és 320 rész 4-metil-2-pentanon elegyét víztelenítésig azeotrópos desztillációnak vetjük alá és hozzáadunk 10,5 rész 4,4-di-(p-fluor-feníl)-butilkloridot. Az elegyet keverés közben 2 napig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután további 5 rész 4,4-di-(p-fluor-fenil)-butilkloridot adunk hozzá, majd a visszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben történő forralást éjjelen át folytatjuk. A reakcióelegyet aktívszénen keresztül forrón leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot diizopropiléterben oldjuk, leszűrjük és a terméket szobahőmérsékleten kikristályosítjuk. Az így kapott 4 rész a,dl-4-(p-klór-fenil)-l -[4,4-di-(p-fluor-fenil)-butil]-3-metil-4-hidroxi-piperidin 146 °C-on olvad. A 9. példában leírt eljárást megismételjük oly módon, hogy kiindulóanyagként a fent említett (II) általános képletű vegyület alább meg-12 adott mennyisége mellett az a,dl-4-(p~klór^fenil)-3-metil-4-hidroxi-piperidin helyett a megfelelő (III) általános képletű vegyület alább ugyancsak megadott mennyiségét alkalmazzuk. 5 Ily módon az alábbi piperidinol-származékokat kapjuk: 21 rész (II) és 13 rész (III) vegyületből: 10 rész a-(—)-l-[4,4-di-(p-fluor-fenil)-butil]-4-(m-10 -trifluormetil-fenil)-3-metil-4-hidroxi-piperidin-hidroklorid-hidrát, op. 94,5 °C, [a]20D = —14° (1%, acetonban); 6,6 rész (II) és 5 rész (III) vegyületből: 4 rész 15 a-(-f-)-144,4-di-(p-fluor-fenil)-butil]-4-(m-trifluormetil-fenil)-3-metil-4-hidroxi-piperidin-hidroklorid-hidrát, op. 114 °C, [a]TMD = +10° (1%, acetonban); 20 5,5 rész (II) és 4 rész (III) vegyületből: 1 rész /S-dl-l-[4,4-di-(p-fluor-fenil)-butil]-4-(m-trifluormetil-fenil)-3-metil-4-hidroxi-piperidin-hidroklorid-hidrát, op. 113,5 °C; 25 11 rész (II) és 9,9 rész (III) vegyületből: 5 rész /H+)-4-(4-,klór-3-trifluormetil-fenil)-l-[4,4--di-(p-fluor-fenil)-butil]->3-metil-4-hidraxi-piperidin, op. 96,2 °C. 30 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű 4-fenil-l-(4,4-difenil-butil)-4-hidroxi-piperidinek — e Síi képletben R hidrogénatomot vagy metilgyököt, Arx halogénfenil-csoportot, Ar2 fenil- vagy halogénfenil-csoportot, ^Q Ar3 fenil-, rövidszénláncú alkilfenil-, trifluormetil-fenil-, halogénfenil-, dihalogénfenil-, rövidszénláncú alkil-halogénfenil- vagy trifluormetil-halogénfenil-csoportot képvisel — 45 és gyógyszerészeti szempontból elfogadható savakkal képezett addíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyület — ahol A^ és Ar2 jelentése a fentivel egyező, és X halogén-, előnyösen klór atomot jelent — reakcióképes észterét szerves oldószerben, bázis jelenlétében valamely (III) általános képletű vegyülettel — ahol Ar3 és R jelentése a fentivel egyező — melegítjük. 55 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja l-[4,4-di-(4-fluor-fenil)-butil]-4--hidroxi-4-(3,4-diklór-fenil)-piperidin előállítására, azzal jellemezve, hogy l-klór-4,4-di-(4-fluor-fenil)-butánt 4-hidroxi-4-(3,4-diklór-fenil)-piperidinnel reagáltatunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja l-[4,4-di-(p-fluor-fenil)-butil]-4--(a,a,a-trifluor-m-tolil)-4-hidroxi-piperidin elő-65 állítására, azzal jellemezve, hogy 4,4-di-(p-fluor-6
