159870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzizoindol-származékok előállítására
159870 Táblázat folytatása 5-hidroxi metil H H metil femstál 5-metoxi metil H 6-hidroxi*3 metil H 6-hidroxi f enetil H 6-metoxi* metil H 6-hidroxi metil metil 6-metoxi fenetil metil 1. az exo^izoimer 61—62 °C-on olviad; 2. az exo-izöffner cikllohexilszulfeimátja liOO—102 °C-on olvad; 3. az exo-izamer 2i75'—276 °C-on olviad. A találmány felöleli az I általános képletű benzoizoindolok, farmakológiailag, elfogadható, nem toxikus anionokkal alkotott addíciós sóit is. Ilyen sók lehetnek például a hidrokloridok (ezek a legelőnyösebbek), a hidrobromidok, szulfátok, foszfátok, nitrátok, acetátok, szukcinátok, adipátok, propionátok, tartarátok, maleátok, citrátok, hidrogénkarbonátok, pamoátok, ciklohexilszulfámátok és ecetilszalicilátok. A találmány értelmében az I általános képletű benzizoindolok a következő eljárások szerint állíthatók elő: a) Egy II általános képletű vegyületet — ebben a képletben R2 és R a fenti jelentésűek, Z dimetoxi- vagy ciklikus acetálcsoport képzésével védett karbonilcsoport, és R1 a fenti jelentésű, kivéve, hogy az adott esetben jelenlevő karbonilcsoportok dimetoxi- vagy ciklikus acetálcsoport képzésével meg vannak védve — ismert módon átalakátumík egy I általános képletű szubsztituált benzizoindol-10-onná — ebben a képletben R1, R 2 és R :i a fenti jelentésűek —, vagy b) egy olyan I általános képletű benzizoindol-10-ont, amelynek képletében R2 és R 3 a fenti jelentésűek, és Rl hidrogénatom vagy — OR' 1 képletű csoport — ebben a képletben R4 a fenti jelentésű — olyan I képletű megfelelő benzizoindollá redukálunk, amelynek képletében X metiléncsoportot jelent, vagy c) egy III általános képletű dikarboximidet — ebben a képletben R2, R3 és Z a fenti jelentésűek, és R hidrogénatomot, nitrocsoportot vagy a fent meghatározott —OR4 képletű csoportot jelenti •— redukálunk, majd a karbonilcsoport védőcsoportját lehasítva a megfelelő I képletű szubsztituált benzizoindol-10-ont kapjuk, vagy d) egy IV általános képletű amint — ebben a képletben R3 a fenti jelentésű, R 2 a fenti jelentésű hidrogénatom kivételével, és R10 aminocsoportot jelent — ismert módon átalakítunk egy olyan I általános képletű benzizoindol-10-ollá, amelynek képletében R1 hidroxilcsoportot jelent, vagy e) egy I általános képletű benzizoindol-10-olt — ebben a képletben R1, R 2 és R 3 a fenti jelentésűek — a megfelelő I általános képletű benzizoindol-10-onná oxidálunk. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 «5 PéQidlásul egy l,l2,;3,4-tetraihidro-9-oxo-l,4-etdnonaftalin-2,3-dikarbonsavanhidridet ammóniával vagy a megfelelő aminnal reagáltatva a megfelelő l,i2,3,4-tietrahiidrio-9-oxo-!l,4^etano:naftalin-2,3-.dikiar(boxiimi!djet kaipjiuk, almelymek a 9-helyzettiű feataesoportjait megvédjük a dimetoxi-i3zárelőállítására mazékké való átalakításéval, és a miegimaradt karbonilcsoportokat az imidgyűrűben egy alkalmas reagenssel például litiumalumíniumhidriddel, nem savas közegben in situ képzett diborannál, nátriumdihidro-bisz-(2-metoxietoxi)-alumínáttal vagy dili^butualumíiniiiumhidiiMdel redukáljuk. Az is lehetséges, hogy ciklikus acetált képzünk ia 9-halyzatbeini, a ikjairjboniliasopöirtoikiniak az imidgyűrűben való redukálása előtt. Azokban a közbülső vegyületekben, amelyekben az aromás gyűrű karbonilcsoportot tartalmaz, ez a karbonilcsoport ugyancsak megfelelő dimetoxicsonortot vagy ciklikus acetált képez. A dimetoxivagy ciklikus acetálvegyületet ezután megsavanyífejiuk, majd ímeglúgioiSítívia a. Mvárit 1,3,3ía,4,9,9a-hexahMiro-4, 9 jetano-SH-ibenziff )i zoiindol-l 0--ont kapjuk. Az ezeknek a vegyületeknek az előállítására használt reakciók sorrendje változtatható. Például a védő acetálcsoport bevezethető a megfelelő 1 ,Z{ 3,4-tetraíhidro-9-oxo-l, 4-etlainoin af talin-2,3-dikarbonsavanhidridnek 2-etil-2-metil-l,3--dioxolánnal vagy más alkalmas átacetálozószerrel a 9,9-etiiliénidioxi^l,2,3,4-tatnaíhiidro>-l,4-etanonaftalin-2,3-dikarbonsavanhidriddé való átalakításával, majd ezt a vegyületet a megfelelő primer aminnal vagy ammóniával reagáltatjuk és az így kelatlkiezeitit 9,9-etiléradíÍDXi-l,:2,3,4-tetraihidro-l,4-etanonaftalin-2,3-dikarbonsavimidet a fent leírt módon redukálva és hidrolizálva megkíapjuk a kívánt l,3,3a,4,9,9a-ihexaihitíro-4,9-etoano-2H-benz(f)izoindol-10-ont. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyaigokkénit használt, l,i2,3,4-<tetraMdxo-9~oxo-l,4-etanonaftalin-2,3-dikarbonsavanhidridek a legközelebbi ismert vegyületek. Ilyenek például a (B) általános képletű vegyületek — ebben a képletben R1 hidrogénatomot vagy nitrocsoportot jelenít —. Talkeda és Kitaihoinoiki [J. Phainm. Soc. Jap. 73, 280 (1953)] ismertetik az exo-1,2,3,-4-tetrahidro-9-oxo-l,4-etanonaftalin-2,3-dikarbonsavanhidrid előállítását. A kiindulási anyagokként alkalmas dikarbonsavak előállítása is ismeretes. Például Plieninger, Lehnert és Mangold [Chem. Ber. 100, 2421 (1967)] ismertetik az exo-l,2,3,4-tetrahidro-8-nitro-9-oxo-l ,4-etanonaf talin-2,3-dikarbonsav előállítását. Robinson és Rydan [J. Chem.,Soc. 139, 1394] ismertetik a 2-metoxi-6-acetilnaftalin és Kornblum, Seltzer és Haberfield [J. Am. Chem. Soc. 8'5, 1148 (1963)] az l-benzil-2-naftol előállítását. Az utóbbi anyagok a naftalinszármazékn.aik miaMnsavairtodridldel való 'kezelésiével 'átalakíthatók egy dikarbonsavanhidriddé. A fenti módszereket más alkalmas szubsztituált 2-naftol kiindulási anyagokkal módosítva más .1 ,;2,3,4^tetinalhi)diXH9-oxo-:l,4-'etlanonaftólin-2
