159862. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pikolilamino-metilén-malonsavas dialkilészterek előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGALATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1969. X. 24. (Cl—933) Közzététel napja: 1971. VII. 29. Megjelent: 1972. XI. 30. 159862 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 69/38 ^s-jKMBiá Feltalálók: Tulajdonos: Kis Tamás Attila vegyészmérnök, 20%, Kovács Gábor vegyészmérnök, Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti 20%, Garamszegi Ferenc vegyészmérnök, 16%, Lehoczky Gábor vegyész- Termékek Gyára Rt., mérnök, 12%, Sütő Imre vegyészmérnök, 12%, Hernádi Gyuláné ve- Budapest gyészmérnök, 12%, Szendrei Tiborné laboráns, 3%, Hermann Ágnes laboráns, 2,5, Morvay Valéria laboráns, 2,5%, Budapest Eljárás pikolilamiino-metilén-malonsavas dialkilészterek előállítására Áz (I) képletű pikolilamino-metilén-malonsavats dietilészter igen fontos gyógyászata, lailaipanyag, mely az l-etil-7-metil-l,8-naftiridin-4-on-3-karbonsav előállításánál alkalmazható; ez utóbbi vegyület nagy hatású kemoterápiás szer. 5 Az (I) képletű vegyület előállítására több eljárás ismeretes. Lappin módszere szerint [J. Am. Chem. Soc. 70, 3349 (1948)] a,et'-aniinopikolin és etoximetilén-malonsav-dietilészter elegyét 30 io percen át 110 °C-on hevítik, majd a kapott ömledéket oldószerből kristályosítják. A módszernél kiindulási anyagként felhasznált etoximetilénmalonsavas dietilészter, ortohangyasavetilészter és maionsav dietilészter ecetsavanhidrid és cink- 15 bromid jelenlétében végehajtott reakciójával állítható elő [Ber. 26, 2729 (1893)]. Post,és Erickson közleménye szerint [J. Org. Chem. 2, 260 (1937)] az ortohangyasavészter ecetsavanhidriddel reagál és a lassan beálló egyensúlyban dietoximetil- 20 acetát keletkezik. Bizonyítottiák, hogy a dietoxiimietillaicetát és acetecetészter reakciójában etoximetilénacetecetészter nyerhető és az 1. reakciósémában feltüntetett reakciómechanizmust valószínűsítették. 25 Fusson és munkatársai [J, Org. Cthem. 11, 194 (1946)] megállapították, hogy az etoximetilénmalonsavas dietilészter előállításának Claisen-f éle kondenzációjánál hasonló törvényszerűségek érvényesek, mint amelyeket Post és Erickson 30 megfigyelt; vagyis dietoximietólaoetát és malionészter katalizátor nélkül végrehajtott reakciójával dietoximetilmalonésztert állítanak elő, melyből katalizátorral (cinkklorid) illetve hő hatására etoximetilén-malonsavas dietilésztert kapnak. Érdekes megfigyelésük volt, hogy a dietoximetilmalonészter cinkklorid jelenlétében maionészterrel hő hatására reakcióba lép és a 2. reakciósémában feltüntetett módon egy a-piron-származék-melléktermék keletkezik. A fenti szerzők közlik az etoximetilén-malonsavas dietilészter előállításának módosított változatát, mely szerint ortohangyasavésztert, maionésztert, ecetsavanhidridet és cinkkloridot 14 órán át forralnak és a maradékot fnakcianáíják. Az Org. Synth. Coll. Vol. Ill 395 irodalmi helyen lényegében a fenti eljárást ismertetik. Az ily módon kapott etoximetilén-malonsavasr•^díietilószfeirt izolálás után vagy közvetlenül reagáltatják a,a'-amino-pikolinnal, majd a képződő pikolilamino-metilén-malonsavas dietilésztert vizes metanolból kristályosítják. Az eljárás kitermelése maionészterre számítva legfeljebb 60% és ortohangyasavészterre viszonyítva 37— 44%. A 2,824.12,1 sz. USA szabadalom megállapítása szerint az előző reakcióban alkalmazott ecetsavanhidrid elősegíti az ortohangyasavészter bomlását és így azt elhagyja. A reakciót e szabadalom szerint orfohiaingyatsaivészter és malon-159862