159824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diallilamino-alkaniilcsoporttal helyettesített piridobenzodiazepin- és dibenzodiazepinok-ok előállítására
3 1598-24 4 nálhatók az I 'általános fcépletű vegyületek előállításéra. Az I láltalános képletű vegyületeknek erős fekélygátló és szekréció gátló hatása van. Az alább felsorolt anyagok egy résziét megvizsgáltuk patkányokon feszültség okozta gyomorfekély léteejöttevel szembeni gáltő haitásufcna, égy másik részét pedig patkányokon a gyoimornedvkiválasztásna gyakorolt hatásukra. A 5-Di alMla!tninoaíceitál^5,10-^dihidro-l IH-di-foemzoi[b,e]í[l ,4]dáazepin^lil-oin B ^Mklór-Sr-ifS-JdiianilammopriopiionilJ-öjlO-^diMdro-ÍlH-idibenzotb,e]![!l,4]diazepin-J.l-on C í2kkiár-(5-i(!3-dlialliianiinopíricpionil)-i5,10--idihidiro-ilO^meifci,l-lliliH--dilben0o[b,e]{ 1,4]_ diazepin-11-on D 5-diallilamiinoaoetil^5;10-diih:idro->lí0^metil-lTH-^benzra[fo,e]i[l,4]diazepinrűl-on E 5-(3-diialilaminopiix>páonil)^54i0-dihidro-lÍH-ditbenzo[b,e]Jl ,4Jdiazepin-l 1-on F ll-i(i3Hdiaíffila(n^noprapionil)-J5i,!lil-idihddro-^S-raetil-ieH-piridoiPyS^blfl^Jbenzodiazepin-6-on G 5-(3Hdiall.llamiiiniqpropiianil)^5,10-Jdihídrio-ilO-imetil-il!lH-dibenzo[b,e']i[l,4]diazepin-Dl^on H ll-i(3^diaMlanTinopropionil)^5,l;l -di'hidno-6H-piridto{i2,i3-ib];[l ,4]lbenzodiazepin-6-on I l(l-dialMairniínoaceitil-.5,ll-idiihidTCH6H_ -pirido[i2,'3-b]i[l,4]lbenzodiazepin-6-on J artócr-ö-dialilülanTáinaaceilíl-iS.lO-'dibidro-ililHHdilbanziatbyeJtil^ldiazepin^lil-on. A patkányok gyomorfekélyének képződését gátló hatást K. Takagi és S. Okiaibe [Jap. J. Pharmaic. 18, 9—li8 (|1968)] módszere szerint vizsgáltuk. 'Mindkét nembeli 320—^260 g testsúlyú ímegatett patkányokat kis drótfeetreoekbe helyeztünk, ni'ajd függőlegesien beállítottuk 16 órám egy 83 C° hőmérsékletan tartott vízfürdőbe oly módon, hogy csak a fejük és a mellcsantjuk nyúlt ki a víziből. A hatóanyagokalt kb. 5—10 percoel élőbb 'adtuk parorálásan az állatoknak. Vegyületenként 5 állatot alkalmiaztiunk. A kontroUiállatok hasonló irmodon 1 ml 0,9%-os fiziológiai konyhasó oldatot kaptak, 118 óra elmúltával a patkányokat nagy adag klaretilel megöltük, gyomrukat kiemeltük, a nagy görbület mentén felvágtuk, és egy parafakorongira kifeszítettük. Az értékelésit Marazzi—-Uberti és Túrba [Med. Exp. 4, 284—H292 (196il)] és Takagi és Ofcabe (lásd a fenti idézetet) szerint végeztük. Megvizsgáltuk az A—H vegyületek fekélygátló hatását. A tantrolMUatokkal szemben 25 mg/kg patkánytestsúly adagolásnál minden vegyület itötab mint 70%-kal gátolta a fekélyképződést. Ezekből a leletekből nagy megelőző hatásosság tűnik ki a gyomorfekély képződésével szemben. A különlbnség a kontrollcsoportok és a hatóanyagokkal kezelt állaitok között olyan nagy volt, hogy puszta szemmel ímeg lehetett állapítani a fekélyek hiányát, illetve csökkent számát. 5 A gyomomedivMválaszitásiria gyakorolt .hatást Shay és munkatársai módszere {Gastroenterology 5, 43—61 (1945)] szerint határoztuk meg. 140—150 g-os éber hím patkányoknak evipánnarkózisban !(llO0' mg/kg i. p.) lekötöittülk a pi-10 lórusszát. Az anyagokat intaperiltoneálisan alkalmaztuk liO mg/!kg adagiban 30 perccel, illetve kb. 1 órával a pilórusz lekötése után. Vegyületenként 10—10 állatot használtunk. A fcontrolJallaitok 0,15 ml 0,i9°/<ros fiziologiiaa konyháig só oldatot kaptak 'Ugyancsak iritraperitoneálisan. öt óra elmúltával a patkányokat nagy adag klóretilüel megöltük, gyomrukat kiemeltük, a 'hagy görbület ímentén felnyitottuk, és a gyomornedvet felfogtuk. Centrifugálás után 20 megmértük a gyomorniedv térfogatát, és meghatároztuk 0,02 n inátronlúggal titrálva az öszszes savtartalmat. A gyomornedvkiválasztást gátló hatásra az A, E, I és J vegyületeket vizsgáltuk. Ezek az 25 anyagok a gyomornadykiválasztáist patkányon 10 mg/kg i. p. alkalmazása esetén 50—75%kal 'CSÖkJkenltiették, és jelentős imértéklben csökkenitatték a gyomor által kiválasztott szabad és összes sósav mennyiségét. 30 Minthogy az I képiletű vegyületek bizonyos tüneti és szervi speaifitást mutatnak, az atropinnál, amely ugyancsak emsén ffelkélygátló, különbek. Nevezetesen az egyéb antilkolinergikiis 35 tulajdonságok és részben nem. kívánatos ímellékhaitások, mint például a bél perisztaltikus mozgásának gátlására, a szem alkalmazkodási zavarai és a nyálkiválasztás gátlása, határozottan háttéribe szorulnak. Így például a görcs-40 oldó hatást tengerimalac-vastagbélen acetilkolinnal előidézett görcsre az atropinszulfáténak csak l'/i20^-LM25O-ed része. Fehéregereken végzett toxicitási vizsgálatokból kitűnt, hogy a fent felsorolt anyagok DL50 5 értéke perorális alkalmazás esetén meghaladja az 1500 mg/kg testsúlyt. A következő példákban szemléltetjük a találmány szerinti eljárás végrehajtását korlátozás szándéka nélkül. A hőmérsékleti adatakat Celsius-fokokban közöljük. 1. példa: 55 lil-Dialli0laminoa'cetil-H5,lilHdihidro-i6H-piirádo![2,3-b][l1 ,4]lbenizodiazepin-j6-on 5,8 g lil-ldióracetil-5,ll-clihidro-6H-pirido[^yS-lbJfl^Jbenzodiazapin-ß-ant és 20 ml diialMlamint 200 ml száraz benzolban 18 óra hosszat visszafolyatással forradunk. A benzolnak vákuumban való ladesztillálása után a maradékot metilénkloridban oldjuk, vízzel mossuk, és 65 bepároljiuk. A 'maradékot izopropanolfoól átkris-2
