159791. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált-amino-4-ciáno-3-(5'-nitrofur-2'-il)izoxazol származékok előállítására

5 159791 6 lános képletű vegyület keletkeezése köziben — amelyben Z jelentése rövidszénláncú alkil-vagy rövidszánláncú alkenil-csoport, majd a keletkezett intermediert moláris mennyiségű alkilező vaigy .alkenilaző ágenssel reagáltatjuk. A reakcióelegyet egy bizonyos ideiig állni hagyva, Vagy gyorsabban, a neakcióelegyet visszafolyafeás közben melegítve kapjuk meg a kívánt terméket. Az olyan I. éltalános, képletű izoxazol előállítását, amelyben R és R' különböző csoport, a következő I. reakicióegyenletibel illusztráljuk, amelynek, során 5-aminoizíoxazaIit a választott reakcióközegiben egymás után két különböző alkilezŐBzeinrél reagáltatjuk. Ebben az egyetnlletben X halogént, például klónt, jódot vagy brómot jelent. " A találmány szerinti N-monoszubsztituált származékok magias kiterímeléssel való előállítására egy előnyös módszer szerint az 5Hamiiino-4-cia•no-3-(5;

Hnd'troifur-2 '-il}-iziO!xazolt egymásutáni N-acilezéssel, N-alkilezéssel és az N-acil-gyök eltávalításám hidrolízissel alakítjuk át. Ebben az eljárásban a II. általános képletű vegyületet — amelyben Z acil-esoport —: állítjuk elő először, az 5-amino-4-ciano-3J(5'-nitriaifur-2'-il)-izoxaaol körülbelül akvimoláris mennyisiágű nátóumhidrid jelanlébében való ;N-acilezésével. Megfelelő acilezőszeriek például a következők: haingyasav, ecetsavanhidriid, piropionsavanhidrid, vajsavanhidrid stb., valamint a megfelelő savhalogenidek. Az N-acilezett vegyületet azután az előzőekben leírtakkal azonos körülmények között az alkilező vagy alkenilező ágenssel reagiálltiatjuk. Az N-acil-gyök eltávolítására irányuló hidrolízist enyhe körülmények között hajtjuk végre, gyengén bázisos reagens, például atmimónia vagy egy tercier aimiin lalkalmazásával lalkoiholas oldószerben, például metanolos ammióniával. Ha a diszubsztituált vegyületeket magas kitermeléssel kívánjuk előállíitaini, az izoxaizoi kiindulási anyagot közvetlenül reagáltathatjuk 2 mól alkilező vagy alkenilező ágenssel. Ez az egylépéses eljárás különösen előnyös iákkor, ha a kívánt termék az izoxazial-imiag 5-belyén a mtrogén-iatoimon két aizpinos alkil- vagy allkenilcsoportoft tartalmaz. A találmány szeriinti 'eljárás általában az >N-monoszobsztituált és az N,N-diszubsztituált vegyületek keverékének képződését eredményezi. A kiindulási anyag (azaiz a II. általános képletű vegyület) és az alkilező (vagy lalkenilező) ágens mólaránya nem kritikus, és jelentős mértékben változtatható. A szakember számára •nyilvánvaló, hogy a kapott monoszubsatituált és diszubsztituált termék relatív aránya a II. általános képletű vegyület és az alkilező (vagy alkenilező) ágens arányának változtatásával változtatható, azaz növelve az alkilezőszer II. általános képletű vegyület arányát több diszubsztiiituált termiek fog keletkezni. Nagyon magas kitermelés elérésére előnyben részesítjük azt a megoldást, amely szerint legalább 1 mól alkilező vagy allkendlező ágenst alkalmazunk 1 mól kiindulási anyagra. A találmány szerinti eljárás terméke, akár N-monoszubsztiituált, akár N,N-dÍBízu<bsztituált ve-5 gyület, a szokásos módszerekkel (például ktfornatografálással) izolálható a megfelelő reiakciókeverékekből, majd kívánt esetben az elkülönített termiek, mosásával,' átkriisitályoísításával és/vagy kromatografálással tisztítható. 10 Előnyös lalnyagdk az olyan I. általános képleitű vegyületek, amelyekiban R, és R' egyaránt alkü-csoportot jelent, és különösen előnyben részesítjük azokat az I. általános képletű vegyületeket, amelyekben R és-R' T—4 szénatom-15 számú azonos alkil-csoport. A találmány szerinti eljárásban használt kiindulási anyagot S-natrofur-2-haloaldoximból állíthatjuk elő a II. reakció egyenlet szerint, melyet a III., IV. és V képletek szemléltetnek 20 és amelybein X klór, bíróim vagy jód, előnyösen klór, M pedig lalkálifém, például nátrium. A reakcióit célszerűéin úgy hajtjuk végire, hogy egy alkalifem-i(rovidiszeinMncu)-alkoxidhoz vagy nátriumhidriidhez oldószerben, például tetrahidro-25 furánban mialonitrilt adagolunk — aninek során is situ a IV. áltialánois képletű vegyület képződik —, majd a kapott oldatot, lassan hozzáadjuk a III. .általános képletű vegyület megfelelő oldószerrel előállított. oldatához. Mindkét re-30 akciót alacsony hőmérsékleten, körülbelül 15 C°-on vagy ez alatt kell elvégezni. Az V. képletű vegyület az I. általános egyenlet szerinti reakcióiban közvetlenül használható, vagy tetszés szerint először tisztítható. 35 A találmány szerinti vegyületek hasznos antiimifcroibás tulajdonságokkal rendelkeznek. Közelebbről: in vitro és in vivo aktivitást my nak Gram-negatív baktériumok és Trieho.mo-40 nas^féleségek ellen eigyaránt, ennek következtében általános rendeltetésű fertőtlenítőként, valamint a humán- vagy állatgyógyásáatban külső vagy belső felhasználásra értékes anyagok. Így fciszerelhetők híg vizes vagy alkoholos oldatokban, vagy szokásos szilárd vagy folyékony felületiaktív anyagokkal elegyíthetők és a háztartásban vagy kórházakban alkalmazhatók üvegholmi, edényzet és evőeszközök tisztítására és fertőtlenítésére. Élő organizmusokban aktívak általános Sitiaphylococcus-fertőzésiek, valamint Trichomonas vaginalis és Trichomonas foetus által kiváltott fertőzések kezelésére. Széles spektrumú aktivitásuk és különösen Trichomonas foetus és Trichomonas vaginalis ellenes .aktivitásuk következtében rendkívül értékesek a húgyutak és a béltraktus fertőzéseinek kezelésében. A találmány tárgya ennek megfelelően olyan készítmények, előállítása is, amelyek iaz I. általános képletű antimikrolbás ágens hatásos mennyiségét, és ennek egy gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagét tartalmazzák, különösen, ha ezek a készítmények egység-adagolási alakban készülnek. A találmány szerinti gyógyszer-készítmények antimik-65 robás ágensként egy vagy több I. általános kép-3