159765. lajstromszámú szabadalom • Eljárás androsztán-származékok előállítására
159765 -toluolszulfonsav, jelenlétében szobahőmérsékleten hajtjuk végre. b) Ezután a III általános képletű vegyületet hidroxilaminnal átalakítjuk a megfelelő IV általános képletű 20-oximino-származékká — ebben a képletben R és ü-, a fenti jelentésűek—. A reakciót előnyösen vizes nátronlúgban hajtjuk végre szobahőmérsékleten. c) A IV általános képletű 3-alkoxivegyületet átalakítjuk a megfelelő 3-ketoszármazékká, például alkalmas szerves oldószerben, pl. metanolban, erős savval, pl. sósavval, való kezeléssel. Így V általános képletű 3-keto-20-oximino-progeszteron-származékot kapunk — ebben a képletben R a fenti jelentésű —. d) Ezután az V általános képletű vegyületet Beckmann-átrendezésnek vetjük alá, és így a VI általános képletű megfelelő 17/?-<acet;ilamino-androsztán-származékhoz jutunk — ebben a képletben R a fenti jelentésű —. A reakciót előnyösen foszforoxikloiriddal végezzük piridinben, valamivel a szobahőfok alatti hőmérsékleten, például 5—10 C°-on. e) Végül a VI általános képletű 1'7/J-acetilamino-androsztán-származékot átalakítjuk a megfelelő I általános képletű 17'/?-aeetoxi-androsztán-származékká —- ebben a képletben R a fenti jelentésű, és Rt aeetoxícsoportot jelent. Az átalakítást nitrozálószerrel, például nitrozilkloriddal végezhetjük. A reakciót előnyösen ecetsavat és ecetsavanhidridet tartalmazó közegben, kálium acetát jelenlétében, valamivel a szobahőfok alatti hőmérsékleten, például 5—10 C°-on végezzük. Valamennyi III, IV, V és VI általános képletű vegyület új. Olyan I általános képletű androsztán-származékok előállítására, amelyek képletében R a fenti jelentésű, és Rt halogénatomot jelent, 14a, 17a-dihidr oxi-4-androsztén-3-on-l 7/?-karbonsavat egy RCHO általános képletű aldehiddel reagáltatunk — ebben a képletben R a fenti jelentésű, majd az így kapott VII általános képletű 14a,17a-metilidéndioxi-származékot átalakítjuk a megfelelő l7/?-halogénandrosztán-származékká. A 14a, 17a-dihi dr oxi-4-androsztén-3-on^l 7ß-karbonsavnak az RCHO általános képletű aldehiddel való reagálta tását ugyanúgy hajthatjuk végire, mint a 14a,17a-dihidroxi-progeszteteronra fentebb ismertetett reakciót. Ennek a műveletnek a kiindulási anyaga, a 14a,17a-dihid>roxi-4^androsztén-3~on-17'/?-karbonsav, 14a,-17a,21 -trihidroxi-progeszteronnak (14a ,17a, 21--trihidroxi-4-pregnén-3,;20-dion) az oxidációjával állítható elő. Alkalmas oxidálószer például a perjódsav (HsJOe); a reakciót iners szerves oldószetiben, például tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten végezzük. A VII képletű vegyületet módosított Hunsdiecker-reakcióval [J. Org. Chem. 26, 280 (1961)] alakítjuk át a megfelelő 17i/?4ialogénszármazékká. A reakciót ólomtetraaoetát jelenlétében alkalmas szerves oldószerben, például benzolban vagy széntetrakloridban, hajtjuk végre. A klórt ebben a reakcióban például lítiumklorid szolgáltatja, jódot előnyösen elemi alakban adunk a reakciókeveréklhez. 17/?~Jód-5 -androsztán-származékok előállítása során a reákciákeveréket előnyösen megvilágítjuk egy volfrámizzóval. Az I általános képletű 17^-halogénandrosztán^származékok előállításának egy másik vál-10 tozata szerint előbb 14a,17a^21-trihidroxi-progeszteront reagáltatunk egy RCHO általános képletű aldehiddel — ebben a képletben R a fenti jelentésű — a fent leírt módon, és így a megfelelő 14a,17aHmetilidendioxi~szarmazek-15 hoz jutunk. Előnyösen a 21-hidroxilcsoportot megvédjük, például oly módon, hogy ecetsavanhidriddel piridinben 21-aoetoxiesoportté alakítjuk át az RCHO képletű aldehiddel való reakció előtt. A 14a,17a-metilidéndioxicsoport 20 bevezetése előtt a 21-aeetoxicsoport azután ismét átalakítható a 21-Jhidroxilcsoporttá, például nátriummetanoláttal metanolban végzett alkoholízissel. így egy VIII álltalános képletű 21--hidroxi-14a,17a-metilidéndioxi-progeszteron-25 -származékhoz jutunk — ebben a képletben R a fenti jelentésű —. Az így kapott VIII általános képletű progeszteron-'származékot ezután a megfelelő VII általános képletű andros:ztán-17/?~kairbonsavvá 30 oxidáljuk pl. nátriumbiamútáttál. Mint már említettük, a VII általános képletű vegyület közvetlenül átalakítható a megfelelő I általános képletű 17'/?-*alogénandirosztán-származókká. 35 A VII és VIII általános képletű vegyületek is új vegyületek. 40 1. példa: a) 20 g 14a,17a,21-trihidroxi~4-pregnén-3,i20--dionnak 300 ml tetrahidrofurannal és 45 ml vízzel készült oldatához hozzáadjuk 19,5 g perjódsavnak (H5JO e ) 78 ml vízzel készült ol-46 datát olyan ütemben, hogy a hozzáadás kb. 15 percig tart. A reakciókeyeréket 2 1/2 óra hosszat 25 C°-on tartjuk, majd hozzáadunk 280 ml vizet, és vákuumban bepároliuk. A képződött kristályokat szűrőn összegyűjtjük, vízzel 50 mossuk, és vákuumban megszárítjuk. Hozam 17,5 g 14a,17a-dihidroxi-4r~androsztén-3-on-l7/?~ -karbonsav. Olvadáspontja 200—205 C°. Infravörös színkép (KBr-ban): vmax = 3320, 2650, 2580, 1725, 1660, 1619 és 1198 cm-1 . h) 1.0 g 14a,17a-dihidroxi-4-andirosztén-3-on-17'/?-karbonsavnak 6 ml paraldehid, 6 ml dioxán és 0,05 ml 70%-os perklársav elegyével készült oldatát 4 óra hosszat szobahőmérséklet ten tartjuk. A reakciókeveréket néhány csepp piridinnel közömbösítjük, és a szteroidot 30 ml víz hozzáadásával kiválasztjuk. Hozam 0,9 g 14a,l 7a-etilidéndioxi-4-androsztén-3-on-l 7!/?-karbonsav. Olvadáspontja 228—230 C°. Infravörös színkép (CHCl^ban); vmax = 3435, r.s 1770, 1708. 1664 és'1614 cm-1 . 60 2
