159764. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14alfa, 17alfa-metil-id-én-dioxi-pregnánszármazékok előállítására
159764 1.1^,121 -dihidroxi-14ia,ilV«-J(;2'-penteiiilidéndioxd). -4-pregnén-i3,20-dion, ll^,ai-'dihidroxi-ll4c£; i 17-a-i(4'-metoxi , kia.rbonil-butilidéndioxi)-4^regnén-S,!2Ü-dion, ll$2il-di!hidroxi-il4a,!17lö-benzilidéndioxi-4--pregnén-i3,!20-jd:ion-í 2il-<acetát, 1 l'/J,2il-dihidroxi-il4a,l'7iaH(2'-'fenil-etilidénd:ioxi)--4-pregnén-3,20-dion, ll/ S,2il-dihidroxi-14a,17ía-!(2'-furil-metilidéndioxi)-4-pregnén-i3,20-dion-!21-ázorúkotinát, I l/?y2,l -dihidroxi-4 4a,l 7ia^(2 '-f uril-metilidén-dioxi)-4-jpregnén.-i3,i20^dion-ai-i(3'Hfenil)propionát, ll^^il-dihidroxi-JláctjllT'aHCfl'-ifuril-metilidéndioxi)-4-pregnénr-8,l2ÍO-diion-J2ll-l(r-adamantil)karboxilát, II ß,2il -dihidroxi-1 4a,il 7ÍOH(2 '-f uril-metili déndioxi)^4-pregnén-,3,|20-dion-2il-pivalát, 11 $21 -dihidroxi-1 4a,l 7BH(2 '-f uril-metili déndioxi)-4-J pregnén-i3,20-dion-i2il-dekanoát, 11 $21 -diihidroxi-il4a,l 7ia-iciklopropilmetilidéndioxi-4-pregnén^3,20-dion-2il-izonikotinát, ll$2sl-dihidroxi-íl4a,17!a-iCÍklop:ropilmetilidéndioxi-4-p:reg:nén.J3,i20jdi'on-21-i(3'-ifenil)-propionát, 11^,121-dihidroxiHl4a,í l 7ia-iCÍklopropilmetilidén-dioxi-4-pregnén^3,20-dion^2il-i(r-adamantil)karboxilát, ll^l-jdihidroxi-^Hiajna-iciklopropilmetilidéndioxi-4-jpregnén-H3,20-'diorn21-pivalát, ll$21-d'Mdroxi-14a,17iff-itiklopropilmetilidén-'dioxi-4-pregnérw3,i20-d:ion^21-dekanoát, 21-hidroxi-14a, 170-etilidéndioxi-9a,il il jö'-dikl ór-1,4~pr egnadién-3,20-dion, 21-ihidroxÍHl4ct,17c!^etilidéndioxi-9a,l lil^-diklór-jl,4-pregnadién-J3,20-dion-2il-izonikotinát, 21^idroxi-14a,17;a-etilidéndioxi-i9a,ílil,/?-diklór-l/4-pregnadién-i3,i20-onH21-4(3'Hfenil)propionát, 21-hidroxi-14a,17«-etilidéndioxi-4-pregnén-3,1.1,2 0-trion*i21 -pivalát, 21-hidroxi-il4a,17ía-etilidéndioxij 4-pregnén-^3,ll,í20-triom21-i(il'-Jadamai ntil)kar'boxilát, 11$21 -dihidiiioxi-í9a-.klór-14a, 17eHetiiidéndiQxi-1 ,4-pregnadién^3,20-dion, 1 l$21-dihidroxi-9a-klórHl 4a,l 7ö-etilidéndioxi-l,4-pregnadién^3,20-dionJ 2!l-izonikotinát. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagokként használt II általános képletű 14a,-17a-dihidroxi-pregnén-^származékok ismert vegyületek, vagy analóg vegyületek előállítására ismert módszerek szerint előállítibatók. Például az a II képletű vegyület, amelynek képletében R^ a-hidrogénatomot, R3' két hidrogénatomot és R4 hidrogénatomot jelent, azaz a 14a,17a,l2il-trihidroxi-4-pregnén^3,2i0^dion, előállítható a Reichstein-féle S-vegyületnek, azaz a 17«,21-dihidroxi-4-pregnén~3,2í0-dionnak a mikrobiológiai átalakításával. Alkalmas mikroorganizmusok például az Absidia regnieri [Chem. Pharm. Bull. Japan 9, 59 (1981)], Cunninghamella blakesleeana [Vitám. Horm. 14, 359 (1956)] és Helminthosporium avenae [J. Agr. 8 Chem. Soc. Japan 34, 7S2 (I960) és 35, 5121 (1961)]. A találmány szerinti eljárásnak egy másik alkalmas kiindulási anyaga az ismert 14a-hidr-5 oxi-hidrokortizon {95 601 számú németalföldi szabadalom). A T4a-Mdroxí-hidrokortizon megfelelő lltt-izomerjéhez a 14a-hidroxi-S-vegyület mikrobiológiai átalakításával juthatunk, amelynek előállítását fentebb említettük. Ezt a 10 származékot például Aspergillus oohraceusszal kezelve megkapjuk a kívánt vegyületet, a lla,14a,17a,21-tetrahidroxi-4-pregnén-3,2ű-diont. Ezek az így készült 14a,ll7a-dihidroxi-pregn' 15 én-vegyületek ismét átalakíthatók más II általános képletű származékokká, általában a fentebb az I általános képletű 14a,17a-metilidéndioxi-pregnén-vegyületek megfelelő átalakítására leírt módon. 20 Mint már fentebb említettük, az I általános képletű vegyületeknek más ilyen képletű vegyületekké való átalakítására fentebb leírt különféle szubsztitúciós és dehidrogénezési re-25 akciók rendszerint a II általános képletű 14a.-17ia-jdihidroxi-pregnén-származékokra is alkalmazhatók. Egyes reakciókban célszerű a 21--hidroxilcsoportot például észteriképzéssel megvédeni a szubsztitúciós vagy dehidrogénezési re-30 akciók végrehajtása előtt. A következő példákban szemléltetjük a találmány szerinti eljárás végrehajtását, anélkül, hogy azt ezekre kívánnánk korlátozni. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adjuk 35 me §-1. példa: 5,0 g 14a-ihidroxi-íhidrofcQrtizonrJ 2il-acetátnak, 5 ml paraldehidnek, 1,3 ml 70%-os perklórsavnak, 3 ml víznek és 30 ml tisztított dioxánnak a keverékét 46 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciókeverékhez 500 ml metilizobutilketont adunk, és a kapott oldatot sorban 100 mmólos vizes káhumkarbonátoldattal és 3 ízben 50 ml vízzel mossuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt desztillációval teljesen eltávolítjuk. A maradékot metanolból kikristályosítva 3,i2 g ll$21-dihidroxi-14a,il7«-etilidéndi-50 oxi^-pregnén-á^'O-dion-^l-acetátot kapunk. Etilacetát és heptán elegyéből átkristályosítva megkaptuk a tiszta terméket. Olvadáspontja 183°; [a]D = +190° (c = 0,5, kloroformban). 2-max (metilalkoholban) = 242 m/*; Ei£m = 55 = 3,ai. Infravörös színkép (kloroformlban) vmax = = 3610, 1745, 1730, 1663, 1615, 1138 és 1110 cm-1 . 60 NMR (CDCls-ban) <5 = l,ill, 1,30 (düblet), 1,42, 2,15, 4,47, 4,84, 5,13 í(kvadruplet), 5,67 ppm. összetétel: C25H34O7 számított: C 67,26, H 7,i62% 65 talált: C 67,56 és 67,59, H 7,83 és 7,77%. 4
