159743. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno-benzotiepinil-piperazinil-alkil-imidazolidinon-származékok előállítására

3 150743 4 halogénatomként előnyösen klór- vagy brómatom. A (II) képletű vegyületnek vagy alkálifémszármazékainak találmány szerinti reakciója előnyösen valamely oldószer jelenlétében megy végbe. Alkalmas oldószerek azok, amelyek az adott reakciókörülmények között közömbösek, például szénhidrogének, mint benzol, toluol vagy xilol, halogénezett szénhidrogének, mint kloroform, éterszerű folyiadékok, mint éter vagy dtoxán, valamint rövidszénláncú alkanolok, mint aceton, metiletilketon vagy dietilketon. A reakcióhőmérsékletek körülbelül „50° és 150° között, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján vannak. 1 niólegyenértékű (II) általános képletű kiinduló anyagnak 1 mólegyenértékű (III) általános képletű vegyülettel való találmány szerinti reakciójánál 2 mólegyenértékű savat hasítunk le. Ez a sav a feleslegben levő (II) képletű bázishoz vagy a reakcióterm ékhez kapcsolódhat. Előnyösen azonban vadamely savmegkötőszert adunk a reakcióelegyhez. Alkalmas savmegikötőszerek például alkálifémkarbonátok, mint nátrium- vagy káliumkarbonát, továbbá tercier szerves bázisok, mint pl. piridin, trictilamin vagy N,N-diizopropil-etilamin. Feleslegben levő tercier bázisok oldószerként is alkalmazhatók. Amennyiben a találmány szerinti reakció során a (II) képletű vegyület helyett egy ilyen vegyület alkálifém-származékát, pl. egy nátrium-, kálium- vagy lítium-származékát használjuk, előnyös, ha a reakciót valamely szénhidrogénben, pl. benzolban vagy toluolban valósítjuk meg. A kiinduló anyagok alkálifém-származékaiként, pl. a nátrium-, kálium- vagy lítium-származékokat in situ alkalmazzuk a találmány szerinti eljárás során. Ilyen alkálifém-származékok in situ képzése pl. legalább egy mólegyenértékű alkálifémhidrid, alkálifémamid vagy egy alkálifémorganikus vegyület adagolása útján történik, ha egy mólegyenértékű kiinduló anyagot használunk. Alkálifémamidokként például nátrium- és lítiumamidot, alkálifémhidridekként nátriumlhidridet és alkálifémorganikus vegyületként fenillítiumot vagy butillítiumot alkalmazunk. A találmány szerinti átalakulásnál a (III) általános képletű karbamidszármazékokat is előnyösen alkalmazzuk in situ, a találmány szerinti eljárás során alkálifém-származékokként, pl. nátrium-, kálium- vagy lítiumszármazékokként. Ezeket az alkálifém-származékokat a (II) képletű vegyület alkálifém-származékaihoz hasonló módon kaphatjuk. A kiinduló anyagfeárat felhasznált 4-n(il-piperazinil)-4,5-dihidro-tieno[2,3-blí[nbenzotliepin például az irodalomban leírt 4-Mór-4,5-diibidro~ -tieno[2,3-b]{l]benzotiepinből állítható elő. Ezt a .vegyületet l-piperazinkarbonsav-etilészterrel 4-i(4,!

5-dihidro-tieno[2,3-b][l]benzotiepin-4-il)_ -piperazin-1 -karbonsav-etüészterré kondenzáljuk, amit káliumhidroxiddal etanolos közegben egyidejűleg hidrolizálunk és dekarboxilezünk. Egy olyan vegyületet, amely a (III) általános képletű vegyület körébe tartozik, éspedig az 5 l-ímetil-3,3-bisz-(2-klór-etil)-karbamidot például d'ietanolamiriből kiindulva állíthatunk elő. A dietanolamin szolgáltatja 1-metilizoeianáttal az l-metil-3,3-bisz-i(2^hidrioxi-etil)-karbamidot, amely tionilkloriddal kéndioxid és klórhidroio génsav lehasadása közben átalakul. További (III) általános képletű kiinduló anyagok hasonló módion állíthatók elő. A találmány szerinti eljárás útján kapott {I) általános képletű vegyületeket ezután kívánt J5 esetben szokásos módon szervetlen és szerves savakkal savaddiciós sóikká alakíthatjuk át. Például valamely (I) általános képletű vegyület szerves oldószeres oldatához a sókomponensként kívánt savat vagy annak oldatát ad-20 juk. Előnyösen olyan szerves oldószereket használunk az átalakítás során, amelyekben a keletkező só nehezen oldható, hogy az szűréssel elválasztható legyen. Ilyen oldószerek pl. metanol, aceton, metiletilketon, aeeton-etanol, me-25 tanol-éter vagy etanol-éter. Az (I) általános képletű vegyületekkel való sóképzésre pl. a klór/hidrogénsav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, ecet-ÍO sav, almasav, borkősav, citromsav, tejsav, oxálsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, benzoesav, szalicilsav, fenilecetsav, mandulasav és embonsav használható. Az alábbi példák az (I) általános képletű új 35 vegyületek és az eddig le nem írt közbeeső termékek előállítását közelebbről megvilágítják, a találmány oltalmi körét azonban semmilyen módon nem korlátozzák. A hőmérsékletértékek Celsius-fokokban vannak megadva. 1. példa: a) 3.03 g (0,010 mól) 4-(l-piperazinil)-4,5-di-45 hid;ro-tieno[2,3-b]l[l]benzotiepin 2,80 g (0,014 mól) nyers l-metil-3.3-bisz-(2-klór-etil)-karbamiddal és 3,6 g (0,026 mól) 36 ml dietilke-1 ónban oldott vízmentes káliumkarbonáttal 12 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alkal-50 mazása mellett. Négy óra után, valamint 8 óra reakcióidő elteltével még további 2,4 g (0,018 mól) káliumkarbonátot adunk a reakcióelegyhez. majd lehűtjük, éterrel hígítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepá-55 roljuk. A maradékot (5,62 g) éterben felveszszük, az oldatot 1 n metánszulfonsavval extraháljuk, a sósavas kivonatot éterrel mossuk és feleslegben nátriumkarbonátot adunk hozzá. A kivált szabad bázist éterben felvesszük, az éte-60 res oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot olyan kovasavgél-oszlopon kromatograf áljuk (Merck gyártmány, szemcsenagyság 0,05—0,2/ mm), amelyet előzőleg 0,5 n nátronlúggal impregnál-65 tunk. Eluálószerként kloroformot alkalmazunk. 2