159742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno-benzotiazepinil-piperazinil-alkil-imidazolidinon-származékok előállítására

159742 6 tio-csoportként 'előnyösen az o- vagy p-nitro» benziloxi-, illetve az o- vagy p-nitrobenziltio-osoport és 'halogénatomként a klór. Valamely Í(V) általános képletű alkalmas kiindulóanyagok például olyan vegyületek, ame- 5 lyeknek Y és Q csoportjai megegyeznek azokkal a gyökökkel, amelyéket az (V) képlettel kapcsolatban felsoroltunk. Az ilyen kiindulóanyagok egy 'csoportját, a 4-klár-tieniO'[2,(

3-b]i[l,5]benzotiazepint és e vegyü- 10 let származékait úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő tieno[!2,3^b]i[il,5]íbenzotiazepin-4(5H)-on vegyületekből indulunk ki és ezeket 4-helyzetben foszforoxikloriddal klórozzuk. Egy további !(V) általános képletű kiinduló- 15 anyag a 2,4-diklórtieno[;2,:3^b]![l,5]benzotiazepin, amelyet például ÍJ-klór-S^merkapto-tiofénből kiindulva a következőiképpen állítunk elő: az említett vegyületet nátriumhidroxid jelenlétében l-klór-2-nitroJ

benzollal a ^(o-nitro-feml- 2

o tio)-5-klór-tiofénné .kondenzáljuk, amelyet vassal és hígított sósavval a 2-i(o-amiho-feniltio)-5-klór-tiofénné redukáljuk. A kapott amint foszgénnel a nyers !2H(o-J

izocianato-feniltio)-5--klór-tioíénné alakítjuk. Ezt az izoeianátot alu- 2

5 míniumfclorid segítségével a '2r-klór-tieno[2,3-b][l,5]benzotiazepin-4(5H)-on^ná ciklizáljuk és ezt követően ifosziforpentakloriddal a gyűrűs laktámot a megfelelő 4-klór-származékká alakítjuk. Ezzel a kiindulóanyaggal írókon 4-klór-tieno- ^ P,3-b][l,5]benzotiazepin-i2-alkoxi- vagy 2-alkiltio-származékok hasonló módon állíthatók elő. A {VI) általános képletű vegyületek további képviselőiként pl. az il-i[i2H(l-piperazinil)-etil]-3--metil-J2-imidazoiidinon, az l-[3H(l-piperazinil)- „g -propill-S-metil-S-imidazolidinon, valamint a megfelelő 3-etilvegyületek 'ismertek, ezek a vegyületek különböző eljárások szerint állíthatók elő. További ilyen típusú vegyületek hasonló módon kaphatók. 4

„ A találmány szerinti átalakítást előnyösen közömbös oldószerben végezzük. Alkalmas közömbös oldószerek például szénhidrogének, mint benzol vagy toluol, halogénszénhidrogének, mint kloroform, éterek, mint dietiléter és dioxán, valamint rövidszénláncú alkanonok, mint aceton vagy metiletilketon. Az esetben, ha egy mól {V) általános képletű vegyületnek egy mól :(VI) általános képletű vegyülettel való kondenzálásánál egy mól sav hasad le, akkor a {VI) általános képletű vegyületet feleslegben alkalmazva savmegkötőszerként használhatjuk vagy valamely tercier szerves bázist, mint trietilamin, iN-etil-diizopropilamin, vagy piridin és hasonlók, alkalmazunk. Adott esetben a felhasznált házisök egyedüli reakcióközegként is szolgálhatnak. Az n, R, Q és Y szubsztituensek jelentése szerint a reakció többé-kevésbé exoterrn; a reakció meggyorsítása végett a reakcióelegyet előnyösen melegítjük. Amennyiben a találmány szerinti reakció során a i(VI) általános képletű vegyület helyett e vegyület valamely alkálifém-származékát, pl. nátrium-, kálium- vagy lítium-származékét 65 50 55 60 használjuk, előnyös, ha a reakciót valamely szénhidrogénben, mint benzol vagy toluol, vitelezzük ki. A találmány szerinti eljárás útján kapott (I) általános képletű vegyületeket ezt követően kívánt esetben szervetlen vagy szerves savakkal szokásos módon savaddíciós sóikká .átalakítjuk. Például az (I) általános képletű vegyület szerves oldószerrel képezett oldatához a sókomponensként kívánt savat vagy annak valamely oldatát adjuk hozzá. Előnyösen olyan szerves oldószert választunk az átalakításhoz, amelyben a keletkező só nehezen oldható, hogy szűréssel könnyen elkülöníthető legyen. Ilyen oldószerek pl. metanol, aceton, metiletilketon, aceton-etanol, metanol-éter vagy etanol-éter. Gyógyszerek hatóanyagaiként való alkalmazásnál a szabad házisok helyett gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók is használhatók, azaz olyan savakkal alkotott sók, amelyek anionjai a szóbajíöhető adagolásnál nem mérgezőek. Előny továbbá, ha a gyógyszerhatóanyagokként, alkalmazandó sók jól kristályosodnak és nem vagy csak kevéssé nedvszávóak. Az (I) általános képletű vegyületekkel való sóképzésre pl. a klórhidrogénsav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, ecetsav, almasav, borkősav, citromsav, tejsav, oxálsav, iborostyánkősav, fumársav, maleinsav, benzoesav, szalicilsav, fenilecetsav, mandulasav és embonsav alkalmazóiatok. Az új hatóanyagokat, mint az előzőekben már említettük, perorálisan rektálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk. Az adagolás íügg az alkalmazási módtól, a fajtától, a kortól és az egyéni állapottól. A szabad bázisok vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak napi adagjai melegvérűeknél 0,15 mg/kg és 10,5 mg/kg között mozognak. Az alkalmas adagolási egységek különböző formái, mint drazsék, tabletták, kúpok vagy ampullák, előnyösen 5—200 mg mennyiséget tartalmaznak a találmány szerinti hatóanyagból. A perorális alkalmazásra felhasznált adagolási egységek előnyösen 10—90%-ot tartalmaznak az (I) általános képletű vegyületből vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sójából. Ezek előállítására a hatóanyagot pl. szilárd, por alakú vivőanyagokkal, mint tejcukor, szaocharóz, szorbit, mannit; keményítőiféleségekkel, mint burgonyakeményítő, kukjorioakaményítő vagy amilopektin, továbbá lamináriapor vagy citrusvelőpor; oellulózszármazékokkal vagy zselatinnal, adott esetben csúsztatószeirek, mint magnézium- vagy kalciumsztearát vagy polietilénglikolok hozzáadásával tablettákká vagy drazsémagokká készítjük el. A drazsémagokat bevonjuk például tömény cukoroldatokkal, amelyek pl. még arafogumit, talkumot és/vagy titándioxidot tartalmazhatnak, vagy bevonhatjuk ezeket olyan lakkal is, amely könnyenilló szerves oldószerekben vagy oldószerkeverékekben van oldva. Ezekhez a bevonatokhoz — pl. a kü-