159709. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-1,5-benzodiazepin-4-onok előállítására
5 159709 6 vagy narancskivonatot tartalmazhatnak. Ezenkívül tartalmazhatnak szuszpendáló segédanyagokat vagy sűrítőanyagot, például nátriumkarboximetiloellulózt, nedvesítőszert, például zsíralkoholok etilénoxiddal való koncentrációjának termékét, vagy védőanyagot, például p-hidroxibenzoátot. Injekeióoldatok a szokásos módon, például tartósítószerek, mint a p-hidroxibenzoátok, vagy stabilizálószerek, mint az etiléndiamintetraecetsav alkálisói, hozzáadásával állíthatók elő, és injekciós üvegekbe vagy ampullákba tölthetők. Az egy vagy több hatóanyagot, ill, hatóanyagkombinációt tartalmazó kapszulák például úgy állíthatók elő, hogy a hatóanyagot iners hordozóanyaggal, például tejcukorral vagy szorbittal keverjük, és zselatinkapszulákba töltjük. Alkalmas kúpok például az erre a célra száníj hordozóanyagokkal, például neutrálzsírokkal vagy polietilénglikollal, ill. ezek származékaival, való összekeveréssel állíthatók elő. - A következő példák az eljárás közelebbi megvilágítására szolgálnak, de nem jelentik a találmány korlátozását. 1. példa: 7-Klór-5-'fenil-2,l 3,4,5-tetralhidro-lH-L5--benzodiazepin-4-on (az a) eljárás szerint) 10 g 7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-nbenzodiazepin-4-ont 25 ml bróm'benzollal, 50 ml piridinnel, 10 g réziporral, 1 g :rézi(I)kloriddal és 10 g káliumacetáttal autiklávban 6 órán át 160 C°-on melegítünk. Ezután a reakcióké véreket kovaföldön keresztül' leszívatjuk, a szűredéket metilénkloriddal mossuk, vákuumban bepároljuk, a maradékhoz 50 ml tömény vizes ammóniát adunk, és metilénkloriddal kirázzuk. A kivonatot magnéziumszulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és metilénklorid és izopropiléter elegyéből aktívszenes derítés után kristályosítjuk. Hozam: 8,5 g (61%). Olvadáspontja 166—168 C°. A hidroklorid olvadáspontja 158—161 C°. 2. példa: 7-Klór-l-metil-5^fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-4-on (a d) eljárás szerint) 4 g 7-klór-5-feml-2,,3,4,5-tetrahid:ro-lH-l,5--benzodiazepin-4-ont (az 1. példa terméke) 100 ml metanolban oldunk, 10 ml metiljodidot és 2 g káliumkarbonátot adunk hozzá és 20 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, 50 ml vizet és 5 ml 2 n nátriumhidroxid oldatot adunk hozzá, majd metilénkloriddal kirázzuk. A terméket magnéziumszulíáton szárítjuk, leszűrjük, vákuumban bepároijuk, majd ciklohexánból kristályosítjuk. Hozam: 3,8 g (90%). Olvadáspontja 137—139 C°. 3. példa: l-<2'-Bu:tenil)-7-nijtro-5-ifenil-2,3! 4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-4~on (a d) eljárás szerint) 6 g 7-nitro-5-feml-2,:3,4,5-tetraihidro-lH-l,ö-benzodiazepin-4-ont 20 ml vízmentes dimetilibrmamid és 30 ml vízmentes tetra'hidrofurán elegyébe oldunk, és 1,5 g nátriumamidot adunk hozzá. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, ezután 12 g krotilbromidot adunk hozzá, és 2 órán át szobahőmérsékleten, majd 3 órán át. 40 C°-on reagáltatjuk. Feldolgozáskor 5 ml metanolt adunk hozzá, jégecettel közömbösítjük, vákuumban bepároljuk, 50 ml vízzel hígítjuk, és metilénkloriddal kirázzuk. Az olajszerű terméket kovasavgélen oszlopkromatografálva elválasztjuk a kiindulási anyagtól; eluensként 70:30 arányú etilacetát-ciklohexán elegyet használunk. A terméket izopropiléterből kristályosítjuk. Hozam: 4,5 g (63%). Olvadáspontja 135—137 C°. 4. példa: l-Allil-7-klór-5-feniilH2„3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-4-on (a d) eljárás szerint) 15 g 7-klór-5-fenil-2,3,4,5-tetra;hidro-lH-l,5--benzodiazepin-4-onít (az 1. példa terméke) 200 ml vízmentes metanolban oldunk, majd 30 g allilbromidot és 10 g káliumhidrogénkarbonátot adunk hozzá. A reakciókeveréket 26 órán át visszafolyatás közben forraljuk, vákuumban bepároljuk, és víz hozzáadásával kristályosítjuk. Hozam: 11 g (83%). Olvadáspontja 138— 139 C°. 5. példa: 7-Klór-5-fenil-2,! 3,4,5-tetra:hidro-lH-l,5--benzodiazepin-4-on (a b) eljárás szerint) 5 g N-(2-anilino-4-klórfenil)-,/?-alanint 50 ml tiomlkloridban oldunk, és az oldatot 5 órán át vízfürdőn visszafolyatás közben forraljuk. A tionilkloridot vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó olajat hideg vízzel elkeverjük, majd ammóniával meglúgosítjuk, és metilénkloriddal kirázzuk. Az oldószer ledesztillálása után a visszamaradó anyagot izopropilét érből kristályosítjuk. A termék olvadáspontja és a vékonyrétegkíromatogramja szerint (kovasavgélen 70:30 arányú etilacetát-ciklohexán elegy kifejlesztőszerrel) azonos az 1. példa szerint előállított vegyülettel. Hozam: 1,7 g (36%). Olvadásponatja 166^-168 C°. 6. példa: 7-Klór-l-metil-5-fenil-2,i 3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-4-on (a b) eljárás szerint) 5 g N-i(2-ai nilino-4-klÓ!rfenil)-N-metil-/í-alanint 50 ml ecetsavanihidriddel 2 órán át visszalő lb 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
