159705. lajstromszámú szabadalom • Eljárás digoxin, digitoxin és gitoxin diacetilezett származékainak előállítására
159705 A találmány értelmében ilyen, szelektíven csak a végihelyzetű digitoxóz 15',il6'-helyzetében acetilezett digoxin, digitoxin és gitoxin glikozidok előállítására a 15'-helyzetben acetilezett j*likozi dókból (a-acetilglikozidokból) indulunk ki, és ezeket 1—1,25 mól, előnyösen 1 mólnál kevéssel több acetilezőszerrel reagáltatjuk. A reakció érzékeny anyagok acetilezésének ismert módszerei szerint végezhető. Aoetilezőszerként előnyösen ecetsavanhidridet használhatunk. Oldószerként például kloroform, piridin, dimetilformamid, és savlekötőszerként tercier bázisok, mint a piridin, trietilamin és trietiléndiamin, jönnek tekintetbe. A digitoxin, gitoxin és digoxin a-monoacetiivegyületeinek a Digitalis lanatából fermentáció után a 15'-acetilszármazék alakjában kapott keveréke közvetlenül is acetilezhető. A diacetilvegyületek így kapott keveréke kromatografálással, illetve oldószerek között való megosztással és kristályosítással ismert módon szétválasztható. Mágneses magrezonanciaspektrumból kitűnt, hogy az újonnan belépett acetilcsoport a 16'-helyzetet foglalja el. A szívgliikozidok új diacetilszármazékai rendkívül hatásosak, és lényegesen jobban reszorbeálódnak, mint a digoxin és monoaeetilszármazékai. A digoxin 15',16'-diacetátjaira például állatkísérletekkel a következő értékeket kaptuk: LD50 (időtartam nélkül) intravénás perorális macska macska 15',16'-diacetildigoxin 16'-acetildigoxin digoxin 0,26 mg kg 0,4 mg/kg 0,22 mg/kg 0,63 mg/kg 0,18 mg/kg 0,8 mg/kg észtercsoport, talált: 1,9 észtercsoport (hidroxámsav-m ódsz er). NMR színkép: á-(ppm) kémiai eltolódások belső standardként tetrametilszilán = 0-ra: 15'-acetil: 2,07 (0,2 m dimetilszulfoxid-de -ban); 2,11 (0,2 m piridinben), 16'-acetil: 1,96 (0,2 m dimetilszulf oxid~d6 -ban); 2,02 (0,2 m piridinben). 2. példa: Digitoxin-15'„16'-diacetát előállítása Ezt a vegyületet 15'-acetildigitoxinból kapjuk az 1. példában leírt módon. Olvadáspontja 255— 257 C°; [ia]2»D = +8,6° (piridinben). Aeetiltartalma: 2 észtercsoport, talált: 1,93 észtercsoport (hidroxámsav-módszer). NMR színkép: 15'-acetil: 2,07 (0,2 m dimetilszulf oxid-d6 -ban); 2,10 (0,2 m piridinben), 16'-acetil: 1,96 (0,2 m dimetilszulfoxid-d6 -ban); 2,01 (0,2 m piridinben). 3. példa: Acetilezés keverékben 10 15 20 A szívglikozidok új diacetilszármazé'c^inak előállítását a következő példákban részletesen ismertetjük. 35 40 45 50 a-Acetildigitoxinból és a-acetildigoxinból álló és kis mennyiségű ot-acetilgitoxint is tartalmazó 100 g keveréket feloldunk 250 ml dimetilformamid'ban. 20 g trietiléndiamin és 15 ml ecetsavanhidrid hozzáadása után az oldatot szobahőmérsékleten (kb. 20 C°) 20 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután 0,75 liter víz és 10 ml jégecet elegyébe öntjük, a keletkezett csapadékot leszívatjuk, mossuk, és megszárítjuk. Egyenlő arányú kloroformból és toluolból való ismételt átoldással a toluol által kiváltott csapadékiban nagymértékben dúsított diacetildigoxint kapunk, a kloroformos-toluolos oldatban pedig nagymértékben dúsított diacetildigitoxin marad viszsza. Vizes-alkoholos oldatból való átkristályosítással mindkét termék megtisztítható. 1. példa: . .-..;. Digoxin-15',16'-diaoetát előállítása Egy g a-acetildigoxint feloldunk 10 ml dimetilformamidban, és hozzáadunk 200 mg trietiléndiamint és 140 mg ecetsavanhidridet. Az oldatot szobahőmérsékleten (kb. 20 C°) 20 óra hosszat állni hagyjuk, majd 20 ml vízbe öntjük. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, mossuk, és 70%-os metanolban átkristályosítjuk. Hozam 550 mg. Olvadáspontja 260—262 C°: M20 D = +24,i80 (piridinben); acetiltartalom: 2 55 60 R5 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás a digoxin, digitoxin és gitoxin szívglikozidok 15- és 16'-helyzetben acetilezett származékainak előállítására azzal jellemezve, hogy a) a 15'-helyzetben acetilezett glikozidokat 1—1,25 mól acetilezőszerrel acetilezzük, vagy b) digoxin, digitoxin és gitoxin a-monoacetil-vegyületeinek keverékét 1—1,25 mól acetilezőszerrel acetilezzük, majd a kapott keveréket szétválasztjuk. 2. Az la igénypont, szerinti eljárás fogana-2
