159690. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminofenilecetsav-származékok előállítására
7 159690 S használunk fel. A reakciót az irodalomban ismertetett körülmények között hajtjuk végre. Ha az (I) képletű vegyületek egy aszimmetriaoentrumot tartalmaznak, azok általában racém formában keletkeznek. Két vagy több aszimmetriacentrum jelentése esetén a szintézis során általában racemátok elegyei képződnek. Az egyes racemátokat ismert módon, pl. megfelelő oldószerből végrehajtott többszöri átkristályosítással választhatjuk el és tisztíthatjuk. A racemátokat számos, az irodalomban ismertetett módszerrel választjuk szét az optikai antipódokra. Így pl. egyes racém elegyeket elegykristályok helyett eutéktikumok formájában kristályosíthatunk, és a kristályokat gyorsan elválasztjuk. Ezekben az esetekben szelektív kicsapást is végezhetünk. Általában azonban előnyösen kémiai úton választjuk el az antipódokat. így pl. a racém elegyet optikailag aktív elválasztószerrel kezelve diasztereomereket képezünk. így adott esetben egy optikailag aktív bázist a (I) képletű helyettesített aminofenilecetsavak karboxil-csoportjával, vagy egy optikailag aktív savat az (I) képletű vegyületek amino-csoportjával reagáltatunk. Az (I) képletű helyettesített aminofenilecetsavakból, pl. adott esetben optikailag aktív aminokkal mint kininnel, cinchonidinnel, brucinnal, cinchonkmal, hidroxihidrindaminnal, morfinnal, l-£eniletilaminnal, feniloxinaftümetilaminnal, kinidinnel, 1-fenchilaminnal, sztrichninnel, bázikus aminosavakkal mint lizinnel, argininnal, aminosavészterekkel vagy optikailag aktív savakkal, mint D_ és L-borkősavval, dtoenzoil-D- és- -L-borkősavval, diacetil-D- és -L-borkősavval, ./5-kámforszulfonsavval, D- és L-mandulasavval, D- és L-almasavval vagy D_ és L^tejsavval diasztereomer sókat képezhetünk. A képződő diasztereomerek eltérő oldékonysága folytán az egyik módosulatot szelektíven kristályosíthatjuk, és az optikailag aktív helyettesített aminofenilecetsavat az elegyből regenerálhatjuk. Az optikai antipódokat biokémiai úton, szelektív, enzimes reakciók útján is elválaszthatjuk. így pl. a racém helyettesített aminofenilecetsavakat aszimetrikus axidázokkal vagy adott esetben dekarboxilázokkal kezelhetjük, amelyek oxidáció vagy dekarbc-xilezés révén az egyik formát elbontják, míg a másik módosulat változatlan marad. Egyes racém elegyeknél hidrolázok alkalmazásával szelektíven csak az egyik helyettesített aminofenilecetsav-antipódot állíthatjuk elő. Így pl. (I) képletű aminofenilecetsavak észtereit vagy amidjait hiiárolázokkal kezeljük, amelyek az egyik enantiomorf módosulatot szelektíven elszappanosítják, míg a másik változatlan marad. Optikailag aktív vegyületeket természetesen úgy is előállíthatunk, hogy az előzőékben leírt eljárás során optikailag aktív kiindulási anyagokat alkalmazunk. Az (I) képletű vegyületeket és/vagy adott esetben gyógyászati szempontból megfelelő sóikat a szokásos gyógyszerihordozó anyagokkal együtt felhasználhatjuk a humán- ill. állat-5 gyógyászatban. Hordozóanyagként parenterális, enterális vagy helyi alkalmazáshoz megfelelő szerves vagy szervetlen anyagokat alkalmazhatunk, amelyek az új vegyületekkel nem lépnek reakcióba. Ilyen anyagok pl. a víz, növényola-10 jok, polietilénglikolok, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, vazelin, koleszterin. Parenterális felhasználási célokra előnyösen oldatokat, célszerűen olajos vagy vizes oldatokat, valamint szuszpenziókat vagy 15 emulziókat állítunk elő. Enterális alkalmazásra tablettákat vagy drazsékat állítunk elő, helyi felhasználási célokra adott esetben sterilizált, vagy segéd anyagokkal, mint konzerváló-, stabilizáló- vagy nedvesítőszerekkel, az ozmózis-20 nyomást befolyásoló sókkal, vagy pufferekkel elegyített kenőcsöket vagy krémeket alkalmazhatunk. A találmány szerint előállítható vegyületeket 25 előnyösen adagolási egységenként 1—2000 mg•os dózisokban alkalmazunk. A találmányt az alábbi példákban részletesen ismertetjük, anélkül, bogy találmányunk oltalmi körét a példákra korlátoznánk. A példákban 30 a hőmérsékletek C°-ban értendők. A „szokásos feldolgozás" a következőket jelenti: a reakcióelegyet adott esetben sósav vagy nátronlúg hozzáadásával a megadott pH-értékre állítjuk, etilacetáttal vagy kloroformmal extraháljuk, 35 •nátriumszulfát fölött szárítjuk, leszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot desztilláljuk, vagy a megadott oldószerből kristályosítjuk. A fajlagos forgatóképesség mindenesetben 1 g/100 ml koncentrációjú metanolos ol-40 datban mért [O]W D értékben van megadva. ,1. példa: 50 g 3-klór-4-piperidino-'a-metil-fenilecet3avat 500 ml metanolban oldjuk, az oldatot sósavgázzal telítjük és éjszakán át állni hagyjuk. A metanolt lepároljuk, a maradékot vízben oldjuk és szokásos módon feldolgozzuk <pH = 8—10). 3-klór-4-piperddino-s-metil-fenilecetsav-metilésztert kapunk, op. 40—43° (petroléterből), -fp.: 161—163°/0,1 Hgmm. Hasonló módon, 3-klór-4-piperidino-a-metil-fenil-ecetsav és szék. buitanol, krotilalkohol, n-butanol, am.ilalkóhol, izoamilalkoihol, n-hexanol, n-oktanol, n-dekanol, n-dodekanol, 24iexanol, 3-hexanol ül. 8-metil-l-nO'nanol reakciójával az alábbi vegyületek állítjuk elő: 3-klór-4-piperidino-a-metil-<fenilecetsav-szek.butilészter, fp. 162—16570,05 mm -cratilészter, fp. 17-2—17670,4 mm -n-butilészter, fp.. 160—16270,01 mm -n-amilészter, fp. 175—17870,04 mm -izoamilészter, fp. 176—178°/0,1 mm 4
