159688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bleomicin antibiotikumok előállítására
3 159688 4 származó, karboxil-csoportot tartalmazó szintetikus szerves vegyületek mikroszkopikus szemcséiből áll; gyártja és forgalombahozza a Pharmacia Fine Chemicals Inc. cég) [H. Umezawa és mt.: Purification of Bleomycin. Journal of Antibiotics (Japan) Series A XIX 210, (1966)]. Még ez a fokozatos elució sem alkalmas azonban olyan komponensek nagy tisztaságban való kinyerésére, mint a nagy kemoterápiás indexszel -rendelkező A,-„ mivel az említett komponens igen kis mennyiségben van jelen a bleomicinben. [H. Umezawa és mt.: Biological Studies on Individual Bleomycins. Journal of Antibiotics (Japan) Series A XXI, 592 (1968)]. Azzal a céllal, hogy olyan eljárást nyerjünk, melyben a fentiekben említett bleomicin komponensek közül a kívánt komponens kedvező kitermeléssel, szelektíven állítható elő, tanulmányoztuk a bleomicinek szerkezetét és azt találtuk, hogy a bleomicin komponensek parciális szerkezete az (I) általános képletnek felel meg, és a képletben szereplő R szubsztituens a bleomicin komponensektől függően változik, nevezetesen a Bleomicin A2 -ben a (II) képletnek, a Bleomicin AVben a (III) képletnek, a Bleomicin A,-,-ben a (IV) képletnek, a Bleomicin Aß-ban a (V) képletnek, a Bleomicin B2-ben a (VI) képletnek, a Bleomicin B/,-ben a (VII) képletnek felel meg. Fenti felismerés alapján folytattuk kutatásainkat és azt találtuk, hogy ha az (I) általános képletű vegyületben levő R oldallánc résznek megfelelő különböző aminovegyületeket, vagy a tenyésztés közben az oldallánc-résznek megfelelő aminná átalakuló aminovegyületeket adunk a bleomicint termelő törzsek tápközegéhez, a kívánt bleomicin komponensek kedvező kitermeléssel előállíthatók, és ha bizonyos fajtájú aminovegyületeket adunk a tápközeghez, az előbbiektől eltérő, újszerű bleomicineket állíthatunk elő, melyeket a tápfolyadéktól elkülönítünk és tisztítunk és ily módon nagy kitermeléssel nyerhetjük ki az új bleomicineket. Ezeken a felismeréseken alapul a jelen találmány. A találmány alapján először vált lehetővé, hogy a bleomicin komponensek közül azok, melyek egyedi gyógyászati célokra alkalmasak, szelektíven, nagy kitermeléssel és tisztaságban legyenek kinyerhetők. . Például az A2 és A,-, bleomicinek, melyek erős daganatellenes tulajdonságokkal rendelkeznek és kevéssé toxik'usak, szelektíven nyerhetők ki. Továbbá lehetővé vált olyan új bleomicint kinyerni, mint a kitűnő hatású és kevéssé toxikus 3-aminopropilamino-bleomicin. A találmány szerinti eljárásban aminovegyületként (VIII), (IX), (X), (XI) vagy (XII) általános képletű vegyületeket használunk, amelyek képletében : X (F), (IF), (IIF), vagy (IV) általános képletű csoportot, R1 , R 2 hidrogénatomot, alkil-csoportot vagy (V), (VF), (VIF), (VIIF), (IX') vagy 5 (X') általános képletű csoportot, R\ R\ R5 rövidszénláncú alkil-csoportot vagy (XF), (XIF), (XIIF), (XIV), (XV), (XVF) vagy (XVIF) általános képletű csoportot jelent, ahol R6, R 7 , R 8 és R 9 10 jelentése hidrogénatom vagy m etil-csoport azzal a kikötéssel, hogy R6 az illető szénláncnak tetszőleges szénatomján jelenthet metil-15 szubsztituenst, és n1 jelentése nulla, 1 vagy 2, n2 , n 3 és n 4 jelentése 1, 2 vagy 3. A (VIII)—(XII) általános képletű aminovegyületék és a tenyésztés közben ezekké az ami-20 novegyületekké átalakuló vegyületek tipikus példái a következők: 1,2-cli aminoetán 25 1,3-diaminopropán 1,4-diaminobután 1,5-diaminopentán 1,6-diaminohexán N-(2-aminoetil)-l,2-diaminoetán 30 Nj(3-aminopropil)-l ,3-diaminopropán NH(3-aminopropil)-3,4-diaminobután (spermidin) N-(5-aminopentil)-l,5-diaminopentán N,N'-bisz(2-aminoetil)-diaminometán ai N,N'-bisz(2-ammoetil)-l ,2-diaminoetán N,N'-bisz(3-aminopropil)-l,4-diaminofoután (spermin) N,N'-bisz(3-aminopropil)-l,6-diaminohexán N,N'-bisz(5-aminopentil)-l,5-diaminopentán 40 2,4,4-trimetilpentametiléndiamin 1,2-diammopropán N-metil-1,3-diaminopropán N-butil-1,3-diaminopropán N-oktil-l,3-diaminopropán 45 N,N-dimetil-l,2-diaminoetán N.N-dietil-l,2-diaminoetán N,N-dimetil-l,3-diaminopropán N,N-dietil-l,3-diaminopropán 3-aminopropil-trimetil-ammóniumklorid 50 3-aminopropil-trimetil-ammóniumbromid N-(3-dimetilaminopropil)-l,3-diaminopropán N-(3-metilaminopropil)-l,2-diaminoetán N-(3-metilaminopropil)-l,4-diaminobután N-(3^metiiaminopropil)-l,6-diaminohexán 55 N-(3-metilaminopropil)-l ,8-diaminooktán N-butil-N'-S-aminopropil-ljS-diaminoipropán N-(2-dimetil aminoetil)-l ,3-diaminopropán N-(4-dimetilaminobutil)-l,3-diammopropán N-(6-dimetílaminohexil)-l ,3-diaminopropán 60 N-(8-dimetilaminooktil)-l,3-diaminopropán N-(3-hidroxipropil)-l,3-diaminopropán N-(2-hidroxipropil)-1.2-diaminoetán N^(2~hidroxietil)-l,3-diaminopropán N-(3-metoxipropil)-l: 3-díaminopropán 65 N-(3-oktiloxipropil)-l ,3-diaminopropán 2
