159680. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált dihidropiridobenzoidazepinonok előállítására
3 159680 4 sztituálatlan piperazinilcsoportot jelent, akkor célszerűen előbb egy olyan I képletű vegyüle/ tet készítünk, amelynek képletében —N \ <~ R4 egy 4-aralkilpiperazinocsoportot jelent, majd ebből a vegyületből ismert módon, például hidrogénnel aktívszénre felvitt palládium jelenlétében, lehasítjuk az aralkilcsoportot. A kapott I képletű vegyületek kívánság esetén szervetlen vagy szerves savakkal ismert módon reagáltatva átalakíthatók fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóikká. Savakként például sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, borkősav, fumársav, citromsav, maleinsav, borostyánkősav vagy oxálsav bizonyultak alkalmasnak. A IV képletű vegyületek például az 1 179 943 és 1 204 680 számú német szövetségi köztársasági szabadalmakban leírt módon állíthatók elő. Az új vegyületeknek és sóiknak értékes terápiai tulajdonságaik vannak, nevezetesen gátolják a fekélyképződést, a váladékképződést, csillapítják a köhögést, és részben a hányingert is. így például a következő vegyületek: 5,11-di-hidroJlil^[i(4-metil^l-piperazinil)-acetil]-6H-piridoi[2,3-b][l,4]benzOfdiazepin-6-on-hidroklorid, 5,11-dihidro— 5-metil-ll-![(4-metiH-piperaziniI)-acetil]-6H-pirido[2,3-b}(ll,4]benzodiazepin-6-on-dihidroklorid, 5,ll-dihidro-ll-/[4-j(2-metilben-zil)-l-piperazmil]-aeetil/-6H-pirida[2,3-b]'[l,4] benzodiazepin-6-on és 5,ll-dihidro-ll-[(l-piperaziml)-acetil]-6H-p:irido[2,3-b][l,4]benzodiazepin -6-on-hidroklorid, 100 mg/kg adagolással 70— 100%-kal csökkentik az ulkuszképződést patkányoknál a perorális alkalmazás után 22 órával megfigyelve. Az atropinnak hozzávetőleg azonos erősségű ulkuszgátló hatása van, azonban a találmány szerint készült hatóanyagok messze felülmúlják az atropint, amennyiben bizonyos hatás- és szervspecifikus jelléget mutatnak, így például háttérbe szorulnak az egyéb antikolinergikus tulajdonságok és részben a. nem kívánatos mellékhatások (a bélmozgást gátló hatást, a szem akkomodációjánák zavarai, a nyálkiválasztás gátlása). így például a görcsoldó hatás a tengerimalac iacetilkolinnal előidézett vastagbélgörcsére csak 1/15—1/200 része az atropinszulfát hatásának. A fent felsorolt vegyületek.. 40 mg/kg adagolás esetén patkánynál 50—90%-kal csökkentik a kiválasztott gyomorsav mennyiségét, és szignifikánsan csökkentik a gyomorban a kiválasztott szabad és összes sósav mennyiségét. A kadeint fölülmúló köhögéscsillapító hatásuk van éber fehérpatkányokra például az 5,ll-dihidro-ll-[(4-metil-l-piperazinil)-acetil]-6H-piridoi[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onnak és a ll-di-n-butilaminoacetil-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onnak. Fehéregereken végzett toxicitási viszgálatok szerint perorális alkalmazás esetén a fent említett anyagok DL50 -értéke meghaladja az 1500 mg/kg-ot. így például 5,ll-diihidro-ll-[{4-metil-l-piperazinil)-acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-dihidroklorid DL5 o-értéke perorális alkalmazás esetén 3100 mg'kg. Az idegfeszültség okozta fekélyképződésre gyakorolt gátló hatást G. Rossi, S. Bonfils és munkatársaik [C. R. Soc. Biol. 150, 2124 (1956)] módszere alapján 140—150 g-os testsúlyú him FW49-patkányokon vizsgáltuk. Az előző 24 óra hosszat éberen tartott patkányokat éterrel narkotizálva gipszkötéssel immobilizáltuk. A hatóanyagot a narkózis előtt 5 perccel perorálisan adtuk be. Anyagfajtánként 10 állatot vizsgáltunk. A. kontrollállatok hasonló módon 1 ml 0,9%-os fiziológiai konyhasó oldatot kaptak. 22 óra elmúltával a patkányokat éter belélegeztetésével megöltük, a gyomrukat kivettük, a nagy görbület mentén felvágtuk, és parafatárcsára feszítettük. Az értékelést a Med. Exp. 4, 284— 292 (1961) közleményben ismertetett séma szerint végeztük. A gyomorsavkiválasztásra gyakorolt hatást Shay és munkatársai [Gastroenterology 5, 43— 61 (1945)] szerint állapítottuk meg. 140—150 g-os FW49 törzsbeli éber him patkányokon evipán narkózisban (100 mg/kg i. p.) a pilóruszt lekötöttük. A vizsgálati anyagokat közvetlenül a pilórusz lekötése után intraduodenálisan ad-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Az ugyancsak új II általános képletű kiindulási anyagokhoz az irodalomban ismert módszerek analógiájára egy IV általános képletű 5,ll-dÍ!hidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin- 25 -6-onnak — ebben a képletben Rx és R 2 a fenti jelentésűek — egy V általános képletű halogénacetilhalogeniddal — ebben a képletben Hal és Hal' azonosak vagy különbözők lehetnek, és klór-, bróm- vagy jódatomot jelentenek — való 3fl reagáltatásával juthatunk. A reakciót előnyösen iners oldószerben hidrogémhalogenidot lekötő szer jelenlétében magasabb hőmérsékleten, célszerűen az alkalmazott oldószer forráspontján hajthatjuk végre. Oldószerként aromás szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol, 35 vagy éterek, például dietiléter, dipropiléter vagy előnyösen ciklikus éterek, mint a dioxán, alkalmazhatók. Hidrogénhalogenidot lekötő szerekként tercier szerves bázisok, például trietilamin, N,N-dimetilanilin, piridin és hasonlók, vagy 40 szervetlen bázisok, például alkáli- vagy földalkálikarbonátok vagy -hidrogénkarbonátok, használhatók. A reakciókeveréket a szokott módon dolgozzuk fel, a hozamok elérik az elméleti hozam 90%-át. A képződött II képletű ha- 45 logénacetilvegyületek többnyire jól kristályosodó anyagok, és további tisztítás nélkül nyerstermékként felhasználhatók a további reakciókban. Az A—F példákban ismertetjük ezeknek a vegyületeknek az előállítását. 50 2
