159673. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazepin-származékok előállítására

MAGYAR HHBFKÖZTARSASÄG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1970. I. 23. (TA—1041) Japán elsőbbsége: 1969. I. 25. (44—5493) Közzététel napja: 1971. IV. 23. Megjelent: 1972. IX. 30. 159673 Nemzetközi osztályozás" C 07 d 93 40 i kämrvör Feltalálók: Kugita Hiroshi, Osaka-fu, Takeo Satoshi, Saitama-ken, Sato Masanori, Saitama-ken, Nagao Taku, Saitama-ken, Japán Tulajdonos: Tanabe Seiyaku CO. LTD., Osaka, Japán Eljárás benzotiazepin-származékok előállítására i A találmány tárgya eljárás új benzotiazepinszármazékok előállítására. A találmány szerinti eljárással (I) általános képletű 2-i(4-metoxifenil)-3-í(rövidszénláncú alkoxi'kafboniloxi-5-(/?-dimetilaminoetil)-2,3-dihidro-l,5-lbenzotiazepin-4--(5H)-on-származékokat — ahol R rövidszénláncú alkilcsoportot jelent —, továbbá az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóit állítjuk elő. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és savakkal képezett, gyógyászatilag alkalmazható sóik értékes koronária-tágító hatású anyagok. Az (I) általános képletű vegyületek pl. az akut vagy krónikus koronáriamegbetegedésék, pl. a koranária-elégtelenség, angina pectoris vagy szívinfarktus tüneteit kb. 2—5 mg-os egyszeri intravénás dózisban, vagy napi 30—60 mg-os orális dózisban jelentősen csökkentik. (A megadott dózis-értékek felnőtt emberre vonatkoznak). Ezzel a dózissal hatásosan megelőzhető az angina pectoris joham is. Az (I) általános képletű vegyületek toxicitása igen csekély. így pl. a 2^(4-metoxifenil)-'3--etoxikarboniloxi-5-(i^-dimetilaminoetil)-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(SH)-on-hidrobromid egéren, intravénás injekció alakjában meghatározott akut toxicitása (LD50) 55 mg/kg. A találmány szerint az (I) általános képletű új benzotiazepin-származékökat úgy állíthatjuk 10 15 20 25 30 elő, hogy 2-(4-metoxifenil)-3-hidroxi-5-(/?-dimetilaminoetil)-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4-(5H)-ont [azaz a (II) képletű vegyületet] valamely (III) általános képletű rövidszénláncú alkil-haloformiáttal — ahol X halogénatomat jelent, és R jelentése a fent megadott) reagáltatunk. A (II) képletű kiindulási anyag könnyen előállítható pl. úgy, hogy 2-aminotiofenolt etil-2,3-epoxi-3-(4-metoxifenil)-propionáttal köndenzáltatunk, és a kapott 2-(4-metoxifenil)-3--hidroxi-2,3-dihidro^l,54>enzotiazepin-4(5H)-<)n N-alkálifémsóját /?-dimetilaminöetilkloriddal reagáltatjuk. A találmány szerinti reakciót előnyösen bázis, pl. piridin, trietilamin, dimetilanilin jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót általában szobahőmérsékleten, vagy megnövelt hőmérsékleten, megfelelő ideig végezzük. A kapott (I) általános képletű benzotiazepinszármazékökat megfelelő oldószerekben, pl. vízben, metanolban, etanolban stb. szerves vagy szervetlen savakkal, pl. ecetsavval, oxálsavval, malonsavval, borkősavval, citromsavval, tejsavval, aszparaginsavval, sósavval, brómhidrogénsavval. kénsavval, salétromsavval, perklórsavval stb. reagáltatva savaddiciós sóikká alakíthatjuk. A gyógyászati felhasználás céljára az (I) általános képletű benzotiazepin-származékökat és 159673