159671. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazepin-származékok előállítására
3 15W71 4 Az (I) általános képletű benzotiazepin-származékok továbbá jelentős trankvilláns hatással rendelkeznek, s ez a hatás több vegyületnél azonos, vagy nagyobb a klórdiazepoxid hatásánál. A trankvilláns hatás és MTD'trankvilláns hatás aránya tekintetében különösen az alábbi vegyületeik bizonyultak jobbnak a klórdiazepoxidnál: 2-i(4-metilfenil)-3^hidroxi-5- (/?-- dimet;ilaminoetil)~2,3-dirádFo-:l ,5-benzotiazepin-4(5H)-on hidroklorid; 2-^(4-, metoxi,fenil)-3-Jhidroxi-Sj^-dimetilaminoetilJ-V-klor^.S-dihidro^l ,5-benzotiazepin^4(5iH)-©n hidroklorid stb. Az utóbbi hatás az (I) általános képletű vegyületek meglepő és jellegzetes sajátossága, minthogy a thiazesim lényegében nem fejt ki trankvilláns hatást. Az (I) általános képletű benzotiazepin-származékok továbbá a papaverinnél erősebb koronária-értágító hatással rendellkeznek. Egye.s vegyületek, így pl. a 2-(4-metoxifenil)-3-acetoxi-i5-(/?-dimetilaminoetil)-2,3-dihidro^l,5--benzotiazepin-4(5H)-on hidroklorid hatása közel azonos, vagy nagyobb a dipyridamol /2,6-di--[di(2-ihidroxietil)-amino]j4,8-dipiperidinopirimido[5,4-d]-pirimidin<' aktivitásánál. Az (I) általános képletű benzotiazepin-származékok toxicitása viszonylag csekély. Így pl. a 2-'(4-metoxitfenil)-i3-acetoxi-,5-(/?-dimetilaminoetil)-i2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(SH)-on hidroklorid akut toxicitása egéren intravénás beadás esetén LD50 = kb. 70 mg/lkg, ill. orális beadás esetén kb. 1000 mg/kg. Az (I) általános képletű benzotiazepin-származékok és nem-toxikus savaddieiós sóik tehát hatékony antidepresszív, trankvilláns és koronária-értágító szerek. A vegyületek adagolásn, vagy terápiás szempontból hatásos mennyisége a beteg korától, a kívánt terápiás hatás fokától, a kívánt terápiás hatás fajától stb. függően széles határok között változhat, így pl. 0,5— 500 mg lehet. Antidepresszánsként vagy trankvillánsként alkalmazva az (I) általános képletű benzotiazepin-származékokat felnőtt embernek általában napi 100—400 mg dózisban adhatjuk. Ugyanez a dózishatár vonatkozik az (I) általános képletű vegyületek nem-toxikus savakkal képezett addíciós sóira is. Ha a vegyületeket koronária-értágítaként kívánjuk alkalmazni, a dózist jelentősen csökkenthetjük. így pl. a jelenleg leghatékonyabbnak talált vegyületet, azaz a 2j(4-metoxiifenil)-3-acetoxi-5-(/í/-dimetilaiminoetil)-2,3-d,ihidro-l,5-ibenzotiazepin-4(5H)-ont akut vagy krónikus koronáriamegbetegedések, pl. koronáriaelégtelenség, angina pectoris vagy szívinfarktus esetén felnőtt embernek intravénásán napi kb. 10 mg-os, orálisan napi kb. 30 — kb. 60 mg-os dózisban adhatjuk be. Ilyen adagolás esetén az angina pectoris rohamokat hatékonyan megelőzhetjük. Az új (I) általános képletű benzotiazepinszármazékokat a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyület — ahol R1 és X jelentése a fent megadott — allkálifémsóját (III) általános képletű aminoalkilhialogeniddel — ahol R3, R 4 és Y jelentése a fent megadott, és Z halogénato-5 mot, pl. klór- vagy brómatomot jelent — reagáltatjuk, és a kapott (la) általános képletű vegyületet — ahol R1, R 3 , R*, X és Y jelentése a fent megadott — kívánt esetben szokásos módon atilezzük. 10 A (II) általános képletű kiindulási anyagokat könnyen előállíthatjuk pl. valamely, a benzol-gyűrűn adott esetben halogénatomot tartalmazó 2-aminotiofenil és (IV). általános képletű 15 epoxialkánészter — ahol R1 jelentése a fent megadott magas hőmérsékleten végrehajtott kondenzációjával. (II) általános képletű kiindulási anyagiként előnyösen az alábbi vegyületeket alkalmazzuk: 2-fenil-3-hidroxi-2,3-dihidro-20 -1 ,i5-benzotiazepin-4(5lH)-on, 2->(4->metilf enil)-3--ihidroxi-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on, 2-!(4-metoxifenil)-3-hidroxi-i2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin~$(5H)-on, 2-i(l 2,4-dimetoxifenil)-3-^hidroxi-l 2,3-dihidro-l,5-benzotiazep:in-4!(5H)-0'n, 2$ 2-;(3,4,5-trimetoxife!nil)-3-hidroxi-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5'H)-on, 2,{4-lklórfenil)-3--hidroxi-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4i(5H)-on, 2-)(2,4-diklÓ!rfeinil)-3-hidroxi-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on, 2-fenil-3-lhidroxi-7-klór-30 -2,3-dihidro-:l,5-benZ'0tiazepm~4(5H)-on, 2-(4--metiliienil)-3-hidroxi-7-klor-2,3-dihidro-l,5--benzotiazepin-4(5iH)-on, 2->(4-metoxifenil)-3--Mdroxi-7-klór-2,3-dilhidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-l on, 2-(2,4-dimetoxif enil)-3-hidroxi-7 -35 -klór-2,3-dii hidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on, 2--(3,4;5-ítrimetoxifenil)-J3-hidroxi-7-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on, 2-(4-klórfenil)-3-hidroxi-7-klór-í2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on, 2-f2; 4-diklórfenil)-34hidrüxi-7-40 -klór-2,3-di'hidro-l ,5-benzotiazepin-4(5H)-on stb. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat a találmány szerinti reakció végrehajtása előtt 45 alkálifémsóivá alakítjuk. A vegyületeket pl. alkálifémmel (pl. nátriummal, káliummal stb.), alkáliifémihidriddel (pl. nátriumíhidriddel, káliumhidriddel stb.) vagy alkálifém a mid dal (pl. nátriumamiddal, káliumamiddal stb.) oldószer 50 (pl. dioxán, toluol, xilol, dimetilszulfoxid stb.) jelenlétében általában 1 órán át 20—40 C°-os hőmérsékleten reagáltatjuk. A (II) általános képletű vegyületek így elő-55 állított alkálifémsóit ezután (111) általános képletű aminoalkilhalogenidekkel reagáltatjuk. A (II) általános képletű vegyületek alkálifémsóit a reakcióelegy formájában is felhasználhatjuk, és az ott ismertetett oldószereket is alkalmazhatjuk az utóbbi reakcióban. A reakciót szobahőmérsékleten is végrehajthatjuk, előnyösen azonban 40—i&0 C°-on, 1—6 órán át reagáltatjuk a komponenseket. A kapott (la) általános képletű vegyületeket 65 szokásos módon acilezihetjük. Így pl. az (la) 2
