159671. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazepin-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1968. X. 26. (TA—993) Japáni elsőbbségei: 1967. X. 28. (69 545/67), 1967. X. 38. (69 546/67), 1968. VI. 17. (41 789/ /68<), 1968. VI. 17. (41 790/68), 1968. VI. 17. (41 791/68) Közzététel napja: 1971. VI. 04. Megjelent: 1972. IX. 30. 159671 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 93/40 ^iÄÄfe Feltalálók: Kugita Hiroshi vegyész, Tokyo-to, Inoue Hirozumi vegyész, Toikyo-to, Ikezaki Muneyoshi vegyész, Saitama-ken, Takeo Satoshi vegyész, Saitamanken, Japán Tulajdonos: Tanabe Seiyaku CO. LTD. cég, Osaka, Japán Eljárás benzotiazepin-származékok előállítására i A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű új benzotiazepin-származéfkok előállítására — ahol R1 jelentése helyettesítetlen, vagy 1—3 rövddszénláncú alkil (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- stb.) csoporttal, rövidszénláncú alkoxi- (pl. metoxi, etoxi, propoxi, izopropoxi, butoxistb.) csoporttal, vagy halogénatommal (pl. klór, bróm stb.) helyettesített fenil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkanoil-csoport (pl. acetil, propionil, butiril stb.), R3 és R 4 jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú alkil- (pl. metil, etil, propil, izopropil, butil stb.) csoport, X jelentése hidrogénatom vagy halogénatom (pl. klór, bróm stb.), Y jelentése 2 vagy 3. szénatomos alkiléncsoport (pl. trimetilén, propilén stb). A „rövidszénláncú" megjelölésen atomos csoportokat értünk. Ismeretes, hogy a thiazesim [2-fenil-5-(/í-dimetilaminoetil)-2,3-dihidro-l,5-ben zodiazepin-4(5H)-on] antídepresszív hatással rendelkezik 10 1—8 szén- 25 [Freeman et al.: Current Therapeutic Research, 7, 655 (1965), Berry et al: British Journal Psychiat. 114, 203 (1968), Krapcho et al: ,1. Medical Chemistry 9, 191 (1966)]. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű benzotiazepinszármazékok antiidepresszív hatása a thiazesim aktivitásával közel azonos, ugyanakkor lényegesen kevésbé toxikusaik. A maximális toxikus dózis (intraperitoneális injekció alakjában; a továbbiakban: MTD) és antidepresszív hatás arányát tekintve a thiazesimmel összehasonlítva különösen az alábbi vegyületek bizonyultak kiváló antidepresszív szereknek: 2-(4-metilfenil)-3-'hidroxi-5-(/5-dimetilaminoetil)-2,3-di-15 hidro-l«3-benzotia2epin-4(5H)-on hidroklorid; 2-(4-metoxifenil)-34hidroxi-5-i(/?-dimetilaminoetil)-7-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H')-on hidroklorid; 2-(4-klórfenil)«3-hidroxi-5-<j ő-dimetilaminoetil)-7^klór-2,3-dihidro-:l,5-benzotiazepin-4(5H)-on hidrokloird; 2-<(4-metoxifenil)-3-hidroxi-5(/ (?-dimetilaminoetil)-!2,3-dihidro-l,ő-benzotiazepin-4(5H)-on hidrobromid; 2-(4-metoxifenil)-3-hidroxi-5-j(V-dimetilamino-n-piropil)-7-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-onhidroklorid stb. Forgó rúd módszerrel megállapítottuk továbbá, hogy az (I) képletű benzotiazepin-származékok motor-koordináló hatása egéren sokkal gyengébb, mint a thiazesim hatása, vagy ez a mellékhatás egyáltalán nem lép 30 fel. 20 159671
