159669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(5-nitro-2-imidazolil)-benzimidazolok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 159669 4 X szubsztituens telített vagy telítetlen, 1—5 szénatomos szénihidrogéngyök, amely adott esetben a 2-helyzetben hidroxil-, (1—ö szénatomos) aciloxivagy benzoiloxi-csoporttal lehet helyettesítve. Az új vegyületek előállítása azzal jellemezhető, hogy a) valamely (II) általános képletű diamint — amely képletben A, Rx és R 2 szubsztituensek jelentése a fenti — valamely (III) általános képletű savval — ahol X szubsztituens jelentése a fenti — vagy e sav valamely aktivált származékával reagáltatunk, vagy b) valamely II általános képletű diamint valamely (IV) általános képletű aldehiddel reagáltatunk, majd adott esetben a kapott vegyület szabad hidroxil-csoportját tozilát-, klorid- vagy amino-csoporttá alakítjuk át és/vagy a kapott vegyület észter-csoportját elszappanosítjuk és/ /vagy adott esetben képződött bázisokat, illetve savakat fiziológiailag elfogadható sókká alakítjuk át. Az a) reakcióváltozat oldószer nélkül vagy oldószer, mint pl. alkoholos vagy vizes sósav jelenlétében szobahőmérsékleten vagy megemelt hőmérsékleten lefolytatható. A III általános képletű savak reakcióképes származékaiként előnyösen az iminokarbonsavészter származékokat használjuk. A b) reákcióváltozat kivitelezését megemelt hőmérsékleten valamely oxidálószer, mint pl. levegő oxigénje, merkurioxid vagy ólomtetraacetát jelenlétében végezzük. Az új vegyületek jó antimikróbás hatást mutatnák főként Trichomonas vaginalis ellen. A következő táblázat az új vegyületek többlethatását mutatja a Metronidazolhoz képest. Az új vegyületek toxicitása csekély, elviselhetőségük 200 mg/kg-nál nagyobb. Az új vegyületek sikeresen alkalmazhatók Trichomonas vaginalis fertőzések kezelésére és a gyógyászatilag szokásos alkalmazási formákban, mint pirula, drazsé, kapszula, szirup, oldat stb. használhatók fel. Az új vegyületeket kfe. 0,1—2,0 g/paciens/nap dózisban adagoljuk. Táblázat Minimális inhibitorkoncent-Hatóanyag ráció Trichomonas vaginalis ellen y/ml-ben l-;(2-pirrolidino-etilH2-^5-nitro-l-metil-2-imidazolil)-l benzimidazol 0,1 (Táblázat folytatása) Minimális in-5 hibitorkoncent-Hatóanyag ráció Trichomonas vaginalis ellen y/ml-ben T-(3-morfolino-propil)-2-t(5-nitro-10 -l-metil-2-imidazolil)-benz_ imidazol 0,1 l-i(3-dibutilammo-propil)-2-i(5--nitro-1 -metil-2-imidazolil)-benzimidazol 0,4 15 2-,(5-nitro-il-etil-2-imidazolil)--benzimidazol 0,2 2-[5-nitro-l-i(2^acetoxi-etil)-2--imidazolil -benzimidazol 0,2 1 -(3-dimetilaimino-propil)-2-20 ^(S-nitro-l-metil-S-imidazolil)-benzimidazol^hidroklorid 0,1 Metronidazol (saját kísérlet) 1,56 25 1. példa: 136 mg o-feniléndiamint 5 ml metanolban 243 mg 5-nitro-l-metil-^2-imidazolil-iminokarbonsavas etilészter és 0,1 ml 12,5 n metanolos sósav 30 jelenlétében 5 óra hosszat 20 C°-on állni hagyunk. A reakcióelegyet —70 C°-ra lehűtjük, a csapadékot leszívatjuk és hideg metanollal mossuk. Hozam: 190 mg 2-<5-nitro-l-metil-2-imidazo-35 ]il)-btenzimidazol, olvadáspontja 257 C°. 2. példa: 40 135 mg o-feniléndiamint 5 ml metanollal és 0,085 ml vízzel reagáltatunk az 1. példa szerint. Hozam: 64 mg 2-l(5-nitro-l-metil-2r-imidazo-Iil)-benzimidazol, olvadáspontja 257 C°. 3. példa: 324 mg o-feniléndiamint 10 ml etanolban 465 mg 5-nitro^l-metil"2»imidazolil-aldeihiddel 16 óra hosszat levegő bevezetése közben forralunk. Forralás után 20 C°-ra lehűtjük, leszívatjuk és a csapadékot hideg etanollal mossuk. Hozam: 145 mg 2.-H:(5-nitro-l-metil-2-imidazotil)-bíenzimidazol, olvadáspontja 257 C°. 4. példa: 324 mg o-feniléndiamint 10 ml etanolban 60 465 mg !5-nitro-l-metil-2-imidazolil-aldehiddel 2 óra hosszat forralunk. A reakcióelegyet 20 C°-ra lehűtjük, leszívatjuk és a csapadékot 4 ml ecetsavban szuszpendáljuk. A szuszpenzió-65 hoz 700 mg ólom-tetraacetátot adunk 10 ml 9
