159666. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1 alfa, 2 alfa-metilén-19-nortesztoszteronéterek és e vegyületek 18-alkilhomológjainak előállítására

159666 Minthogy a 17-tetrahidropiraniléterek nem nagyon stabilis vegyületek, és főleg olyan reakciókban, amelyek savanyú közegben mennek végbe, könnyen felhasadnak, célszerű ezeket az étereket az utolsó lépésben előállítani. Ezzel szemben a 17-alkiléterek előállításakor előnyös lehet az éterezést egy korábbi lépésben elvégezni, és a A4

kettőskötést az utolsó reakciólépésben bevinni. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek értékes gyógyszerek. Például azzal tűnnek ki, hogy kitűnő anabolikus hatást mutatnak, és igen kedvezően oszlik meg a kívánt anabolikus hatás a nem-kívánatos androgen mellékhatáshoz viszonyítva. Az alábbi táblázat a 17/3-tetrahidropiraniloxi-la,2a-metilén-4-ösztrén-3-on (I) és a 17/8-metoxi-18-metil-íla,i2,a-metilén-4-ösztrén-<3-on (II) példáján mutatja a találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek kedvezőbb tulajdonságait a standard vegyületként használatos 17a-metil-tesztoszteron (III) hasonló tulajdonságaihoz viszonyítva. A táblázatban közölt vizsgálati eredményeket kasztrált hímpatkányokon orális adagolás után kaptuk a szokásos anabolikus androgen vizsgálatban. Az anabolikus hatás mértékeként a 100 g patkánysúlyra 330 Levator-ani súlyt, míg az androgen hatás mértékeként a 100 g patkánysúlyra eső ondohólyagsúlyt adtuk meg. Lev-Ondó-Az anyag Dózis ^anihólyag megnevezése mg-ban -súly mg-ban súly mg-ban 17/8-tetrahidropiraniloxi-4 a,2ia--metilén-4-I -ösztrén-3-on 17j/?-metoxi-,18--metil-la,2a-metilén-4-3 mg 37 23 II -ösztrén-3-on lTtt-metil-3 mg 26 18 III -tesztoszteron 3 mg 24 40 A táblázatból kitűnik, hogy a III jelölésű standard vegyülettel szemben nemcsak az anatbolikus hatékonyság előre nem várható erősödése mutatkozik, hanem egyidejűleg a hatásviszonyok meglepően kedvező eltolódása is fellép. 10 X5 20 25 30 35 40 45 50 55 A találmány szerinti vegyületek orális adagolás utáni erős hatását nem lehetett előre látni, mert az uralkodó felfogás szerint a szabad vagy a funkcionálisan helyettesített szekunder hidroxü-csoporttal rendelkező vegyületek ilyen alkalmazási mód esetén a szervezetben végbemenő enzimatikus lebomlás folytán erős hatásveszteséget szenvednek. Ezért 65 orális alkalmazás céljára olyan androsztán-származékokat javasoltak, amelyek 17-helyzetben még egy metil-esoportot is tartalmaznak. Bár a 17a-helyzetű alkil-csoportok meggátolják egy 17-hélyzetű hidroxil-csoport oxidatív lebomlását, és ilyen csoportok bevitele után perorálisan hatékony szteroidok kaphatók, ezek a vegyületek még nem nyújtanak ideális gyógyszert, mert a 17-helyzetben alkilezett szteroidok orvosi felhasználásakor gyakran jelentékeny májfunkció-zavarokat tapasztalnak. Ezért továbbra is fennáll a műszaki igény olyan orálisan alkalmazható, anabolikus hatékonyságú hormonanyagok iránt, amelyek nem mutatják a fenti hátrányokat. A találmány szerinti új 17-éterek minden olyan indikáció esetén alkalmazhatók, amikor a fehérjebeépítés előmozdítása szükséges. Példaként az alábbi indikációkat nevezzük meg; rekonvaleszcencia, leromlott általános fizikai állapot, fogyással járó megbetegedések, kachektikus állapotok, sugár- és citosztatikumterápia, anémia, hosszú ideig tartó kezelés kortikoidokkal, oszteoporózis, krónikus máj- és nyirokmegbetegedések stb. Az adagolás a betegség súlyosságának megfelelően történik. Általában naponta 1—20 mg hatóanyagot célszerű fogyasztani. A gyógyszer-'Sipecialitások előállítása a szokásos módon történik, vagyis a hatóanyagokat megfelelő adalékanyagokkal, hordozóanyagokkal és ízesítőkkel dolgozzuk össze. Orális adagolás céljára különösen tabletták, drazsék, kapszulák és oldatok alkalmazhatók. Tablettákat pl. az alábbi összetétellel készíthetünk : 5,000 mg 17/8-tetrahidropiraniloxi-d a j2a-metilén-4--ösztrén-3-on (hatóanyag) 36,000 mg tejcukor DAB 6 (töltő-71,565 mg kukoricakeményítő anyagok) USP XVI 6,000 mg talkum DAB 6 1,400 mg zselatin 0,024 mg paraoxibenzoesav--metilészter DAB 6, 3. pótlás (konden-0,011 mg p-oxibenzoesavzáló-propilészter szerek) DAB 6, 3. pótlás 120,000 mg A példákban megnevezett kiindulási anyagokat az alábbi módon állíthatjuk elő: I 17/?-Hidroxi-l a,2a-metilén-4~ösztrén-3-on Az előállítás az 1 237 111 sz. német szabadalmi leírás adatai szerint történhet. 2