159663. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-dezacetil-N-szubsztituált-7-amino-cefaloszporánsavak előállítására
ecetsavval való kezelésével eltávolítjuk, majd a terméket 2-tienil-acetü'kloriddal N-acilezve a VII kepletu vegyületet kapjuk. Ebből a vegyületből piridinacetáttal 5—7 pH-nál VIII képletű cefaloridint kapunk, és ez 5 acetát-ecetsav pufferral 6 és 8 pH között kezelve átalakul cefalotinná. Azonkívül az V és VI vegyület hidrogénnel kezelve átalakul 3-dezacetoxi-7-!amino-cefaloszporánsavvá (IX képlet). 10 Ez a vegyület hasznos kiindulási anyag cefalexin-származékok előállítására. Azonkívül az V képletű tritilvegyület felhasználható kiindulási anyagként 7-acilamidocef aloszporánsaivnak a következő reakeiósorozat 15 útján történő előállítására. Az V képletű vegyületet diazometánnal vagy difenildiazometánnal átalakítjuk X képletű vegyületté, majd ezt ecetsavanihidriddel piridin- 20 ben kezelve a XI képletű vegyületet kapjuk, és ez palládium jelenlétében vizes közegben hidrogenizálva átalakul XII képletű vegyületté — ezekben a képletekben R6 hidrogénatomot vagy fenilcsoportot jelent. 25 A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás végrehajtását. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adjuk meg. 2. példa: Az 1. példa szerinti eljárást követjük azzal a különbséggel, hogy 8,0 pH-s 0,25 M káliumfoszfát puffer helyett 7,5 pH-s 0,Í25 M káliumfoszfát puffert használunk. Az 1. példában leírt becslés szerint 10—20% 3-dezaeetil-7-i[2-(2--tieml) - acetami do] ~eéfaloszporánsav a t kapunk. 3. példa: Az 1. példában leírt eljárást követjük azzal a különbséggel, hogy 8,0 pH-s 0,25 M káliumfoszfát puffer helyett 7,0 pH-s 0,i25 M káliumfosafát puffert használunk. Így 3-dezacetil-7-[2--(2-tienil)-1 acetami'do]-eéfaloszp'Oráns,avat kapunk, azonban némi visszamaradt 3-dezacetil-7-:f!2-(2-tienil)-aoetamido]-cefaloszpioránsav-lakton is kimutatható. 4. példa: Az 1. példa szerinti eljárást követjük azzal a különbséggel, hogy 8,0 pH-s 0,25 M káliumfoszfát puffer helyett 6,5 pH-s 0,125 M káliumfoszfát puffert használunk. Az így kapott 3--dezacetil-7-[2-(2-tienil)^acetarmdo]-eefak>szporánsav mellett némi visszamaradt 3-dezacetil-7-[2-:(2:-tienil)-ai cetlamido]-cefaloszporánsav-lakton is kimutatható. 5. példa: Az 1. példa szerinti eljárást követjük azzal a különbséggel, hogy 8,0 pH-s 0,25 M káliumfoszfát puffer helyett 6,0 pH-s 0,125 M káliumfoszfát puffert használunk. Az így kapott 3--dezaicetil-7-(2-i(i2-tienil)-acetlamido]^cefaloszporánsav mellett némi visszamaradt 3-dezacetiI-7-[ 2--(2-tienil)~acetiami do]~oef aloszporánsa v-1 akton is kimutatható. 6. példa: A 2,. példa szerinti eljárást követjük azzal a különbséggel, hogy 100° helyett 50°-on állítjuk elő a 3-dezacetil-7-i[l2-(2-tienil)-acetamido]-oefalostzporánsavat. Ebben a példában némi visszamaradt 3-dezacetil-7-i|j2-^(2-tienil)-acetamido]-csfaloszporánsav-laktont mutathatunk ki. 7. példa: A 2. példa szerinti eljárást követjük azzal a különbséggel, hogy a 3-dezacetil-7-[2-{2-tienil)-a!cetamido]Hcefaloszporánsavat 100° helyett 75°-on állítjuk elő. Ebben a példában némi visszamaradt 3-dezacetil-7-{2-i (2-tien'il)-aoetamido]~cefaloszporánsav-laktont mutathatunk ki. 8. példa: Az 1. példa szerinti eljárást követjük azzal a különbséggel, hogy 8$ pH-s 0,25 M káliumfoszifát puffer helyett 8,9 pH-s 0,25 M bórsav-bóriax puffert használunk, és 2 perces melegítéssel jutunk a 3-dezaeetil-7H[2-!(2-tienil)-:aicetamidol-cefaloszporánsavthoz. Egy melegítés nélkül (25°) kapott mintában 3-dezacétil-7-{2-(2-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1. példa: Egy mg 3-de2aoetil-7-i[2.-t(2-tienil)-acetamido]-cefaloszporánsav-laktont feloldunk 0,2 ml di- 35 metilszulfoxidban, és hozzáadjuk 0,8 ml 0,25 M káliumfoszfát-pufferhoz (8,0 pH). A reakciókeveréket 5 percre 100 C°-os vízfürdőbe helyezzük, majd jégfürdőben szobahőmérsékletre hűtjük. A mintát 20 /A mennyiségben felvisszük 4g Whatman 1. sz. papírra, és 2:5:1 arányú etilacetát-n-butanol-víz futtatóoldattal kromatografáljuk. A kromatogriamot levegőn megszárítjuk, és éjjelen át Staphylococcus aureus 209P-vel bioautografáljuk. Hiteles 3-dezacetil- 45 -7-i[2-(2-tiienil)-iaoetamido]Hcefialoszporánsavnak megfelelő inhibiciós zónát kapunk {Rí F= 0,03). 3-Dezacetil-7-i[i2-{2-tieinil)-aoetamido]-!cefaloszporánsav-lakton maradék nem mutatható ki. Egy azonos összetételű, de nem melegített (25°) 50 mintában csak 3-dezacetil-742l -.(2-tienil)-acetamido]-cefaloszporánsav-lakton található <(Rf = = 0,86).' A hiteles anyag kalibrációs görbéjén alapuló becslés szerint a 3-dezaoetil-7-[l2-(2-tienil)-acetamido]-cef aloszporánsav hozama 10%. 3
