159657. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-aminoalkil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-on származékok előállítására
13 159657 14 l-(2'-dietilamino-etil)-2-aminometil-3-(o-klórfenil)-5-klór-indol, l-(2'-dietilamino-etil)-i2-aminometil-3-(o-fluorfenil)-5-klór-indol, l-(2'-dietilamino-etil)-1 2-aminometil-3-(o-fluorfenil)-5-bróm-indol, l-(2'-dietilamino-etil)-2-aminometil-3-feml-5--metil-indol, l-í(2'-difitilamino-etil)-2-aminometil-3-fenil-5--metoxi-indol, 1 -(i3'-metilamino-jpropil)-2-aminometil-3-(o-f luorfenil)-5-klór-indol, l-(3'-dimetil.amino-propil)-2-aminometil-3-feniI-5-klcr-indol, l-(3'-dimetilamino-propil)-2-aminometil-3-feml-5-nitro-indol, l-(3'-dietilamino-propil)-2-aminometil-3-fenil-5-klór-indol, l-(3'-dietilamino-propil)-2-arninometil-3-(o-fluorf enil)-5-klór-indol, l-(2'-dimetilamino-r-metil-etil)-2-aminometil-3-fenil-5-klór-i,ndol, l-(2'-dietilamino-etil)-2-aminometil-3-(o-nitrofenil)-5-klór-indol, l-(2'-dietilamino-etil)-2-aminometil-3-(p-tolil)-5-klór-indol, l-(2'-pirrolidino-e,til)-2-aminometil-3-fenil-5--klór-indol, i-(2'-piperidino-etil)-2-aminometil-3-feml-5--klór-indol, l-(2'-morfolino-etil)-2-aminometil-3-fenil-5--klór-indoí, l-[2'-(4"-metiH"-piperazinil)-etü]-2-amino-metil-3-(o-fluorfenil)-5-klór-indol, l-[2'-(4"-metil-l"-piperazinil)-etil]-2-aminometil-3-fenil-5-klór-indol, l-(3'-piperidino-propil)-;2-aminometil-3-(o-fluorfenil)-5-klór-indol, l-[3'-(4"-metil-l -piperazinil)-propil]-2-aminomietil-3-fenil-5-klór-indol, l-[3'-(4"-metil-,l"-piperazinil)-propil]-2-aminometil-3-i(o-fluorfenil)-5-klór-indol. A (II) általános képletű új vegyületek ásványi és szerves savakkal, pl. sósavval, brómhidrogénsavval, kánsavval, foszforsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, /?-hidroxi-etánszulfonsavval, ecetsavval, tejsavval, oxálsavval, borosftyánkősavval, fumársavval, maiéinsavval, maionsavval, borkősavval, citromsavval, benzoesawal, szalicilsavval, fenilecetsavval, mandulasavval és pikrinsavval sókat képeznek. A (II) általános képletű l-helyettesített-2-aminometil-indol-származékokat továbbá a (IV) általános képletű l^helyettesített-ihdol-2-karboxamid-származékok redukciójával is előállíthatjuk. A folyamatot az (E) reakcióegyenlet írja le. A redukciót a karboxamid-esoportok aminometil-csoporttiá alakítására alkalmazott módszerekkel végezhetjük. Így pl. elektrolitikus redukciót, katalitikus redukciót, vagy komplex fémhidrides redukciót alkalmazhatunk. Komplex fémhidridekként pl. lítiurnalumíniumhidridet, bónhidridet, vagy azok alumíniumkloriddal, ferrikloriddal, bórtrifluoriddal, sósavval, vagy hasonló vegyületekkel képezett elegyeit alkalmazhatjuk. Különösen előnyös redukálószereknek bizonyultak a komplex fémhidridek, pl. lítiumalumíniumhidrid, lítiumalumíniumhidrid és alumíniumklorid elegye, nátriumbórhidrid és alumíniumklorid elegye, nátriumbórhidrid és bórtrifluorid elegye és a hasonló vegyületek, ezek ugyanis könnyen, kezelhető, és szelektív redukálószerek. A fent említett 2-aminometil-indol-származékokat tehát a megfelelő indol-2-karboxamid-származékokból is előállíthatjuk. A kapott (II) általános képletű 2-aminometil-indol-származékokat vagy sóikat a korábban már leírt módszerrel (I) általános képletű 1--:helyetíe:sített-5-fenil-benzodiazepin-2-on-származékokká oxidálhatjuk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa: a) lépés: 15 g 5-klór-3-(o-iluorfenil)-indol-2-karboxamid 150 ml dimetilformamiddal és 150 ml toluollal készített oldatához 2,49 g 61,4%-os nátriumhidridet adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten, majd 1 órán át 50 C°-on keverjük. Az elegyet lehűtjük, 8,55 g /3-N,N-dietílaminoetilkloridot adunk hozzá, és a kapott elegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, és keverés közben 40"0 ml vizet adunk hozzá. A szerves réteget elválasztjuk és a vizes réteget éterrel extraháljuk. A szerves réteget és az éteres oldatot egyesítjük, nátriumszulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot izopropanolból kristályosítjuk. 15,7 g l-(2'-dietilaminoetil)-3-(o-^fluorfenil)-5-klór-indol-2-karboxamidot kapunk, op.: 120,5— 123,5 C°. Izopropanolos átkristályosítás után 15,4 g 123—124,5 C°-on olvadó termékeit kapunk. Kétszeri izopropanolos átkristályosítással 126—128 C°-on olvadó, analitikai tisztaságú termékhez jutunk. Elemzés C21H23O3N3CIF képletre: Számított: N = 10,83% Talált: N = 10,33% IR ^a TM f£in = 1668 cm-i.. b) lépés: 4,42 g lítiumalumíniumhidrid 230 ml száraz éterrel készített szuszpenziójához keverés közben 15 g l-(2'-dietilaminoetil)-3-(o-fluorf,snil)-5-klór-indol-2-karboxanüdot adunk. Az elegyet 4 órán át visszafolyatás közben keverjük. Az elegyet lehűtjük, 40 ml vizet csepegtetünk hoz-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
