159657. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-aminoalkil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-on származékok előállítására
23 159657 24 12. példa: 2,8 g nátriumhidrid, 20 ml dimetilformamid és 20 ml toluol elegyéhez 13,7 g 5-klór-3-i(o-klórfenil)-indol-2-karbonitrilt adunk. Exoterm reakció lép fel. Az elegyet 30 percig 50—60 C°-on keverjük, majd 1.3,6 g ß-N,N-dietilamino-etilkloridot adunk hozzá, és a kapott elegyet 15 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, 300 ml vízbe öntjük és benzollal extraháljuk. Az egyesített benzolos oldatokat szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 21,3 g 5-klór-3-i(o-klórfenil)-l-.(2.'-dietilamino-etil)-indol-;2-karbo:nitrilt kapunk olajos termék alakjában. Az olajos terméket 30 ml száraz éterben oldjuk, és az oldatot 5 C° alatti hőmérsékleten 7,2 g lítiumalumíniumhidrid 100 ml száraz éterrel készített szuszpenziójához csepegtetjük. Az elegyet 5 órán át visszafolyatás közbén forraljuk, majd lehűtjük, és jéghűtés közben 40 ml vizet csepegtetünk hozzá. A kapott elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten, majd 1 órán át 30 C°-on keverjük. A szerves réteget dekantálással elkülönítjük és a maradékot éterrel mossuk. Az éteres oldatot és a szerves réteget egyesítjük, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 20,4 g 2--aminometil-,5-klór-3-(o-klórfenil)-l-(2'-,dietilamino-etil)-indolt kapunk olajos termék alakjában. A kapott olajos terméket 20 ml etanolban oldjuk, és 30 ml etanolban oldott 14 g sósavval kezeljük. 21,1 g 2-aminometil-5-klór-3-!(o-^klórfenil)-l-,(2'-.dietilamino-et'il)-indol-dihidrokloridot kapurik. Vizes etanolos átkristályosítás után 19,1 g, 235—295,5 C°-on bomlás közben olvadó terméket kapunk. Elemzés C21 H 2S N 3 Cl2• 2HC1 képletre: Számított: Cl = 30,61% Talált: Cl = 30,43% A kiindulási anyagként felhasznált 5-klór~3--i(o-: klórfenil)-indol-2-kar'bonitril előállítása nem tartozik a találmány oltalmi Ikörébe. Az eljiárást a teljesség kedvéért ismertetjük. 97",'5 g acetecetsav-etilészter, 17,3 g fém-nátrium és 370 ml abszolút etanol elegyéhez viszszafolyatás közben 133 g o-klórhenzoilkloridot csepegtetünk. Az elegyet 10 órán át visszafolyatás közben keverjük, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrletet betöményítjük, és a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. 138 g a-(o-klórbenzil)-aoetecetsav-etilésztert kapunk, fp.: 130-.140 C°!/Ö,35 Hgmm. 25,6 g p-klóranilin, 64 ml tömény sósavoldat és 90 ml víz elegyét oldat képződéséig melegítjük, majd 0 C°-ra hűtjük. Az elegyhez keverés közben, 5 C° alatti hőmérsékleten 13,9 g nátriumnitrit 2:9,6 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. A beadagolás után a reakcióelegyhez 23,4 g nátriumacetátot adunk. A kapott elegyet hűtés közben, 0 C° alatti hőmérsékleten 50,9 g CH(o-4dórbenzil)-acetecetsav-etilészter, 200 ml metanol és 39,2 g vízmentes káliumacetát elegyéhez csepegtetjük. A röakcióelegyet 3 órán át 5 C° alatti hőmérsékleten keverjük, majd éterrel extraháljuk. Az éteres réteget nátriumszulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. Az olajos maradékot 240 ml etanolban oldjuk, és 20 percig sósavgázt bocsátunk át az oldaton. Az elegyet 2 órán át 50—60 C°~on keverjük, majd 0 C°Hra hűtjük. Az elegyet éjszakán át 0 C°-on állni hagyjuk, a kivált csapadékot leszűrjük, hideg etanollal és vízzel mossuk és szárítjuk. 40 g 5-klór-3-(o-Jklórfenil)-indol-2--karbonsav-etilésztert kapunk, op.: 195—.196 C°. Etanolos átkristályosítás után 196—196,5 C°-on olvadó, analitikai tisztaságú terméket kapunk. IR v max" 1" = 3290, 1680 cm"1. Elemzés C17 H 13 OáNCl2 képletre: Számított %: C = 61,14 H = 3,02 N = 4,19 Talált %: 61,14 3,98 4,00 13,2 g káliumihidroxid 300 ml etanollal készített oldatához 33,4 g . 5-klór-3-(o-klórfenil)-indol-3-karbonsav^etilésztert adunk, és az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk: és a maradékot 350 ml víziben oldjuk. Az oldatot 0 C°-ra hűtjük és hűtés közben 19 ml tömény sósavoldattal megsavanydtjuk (pH < 1). Az elegyet 1 órán át 0 C°-on keverjük, a képződött csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel gondosan mossuk és szárítjuk. 27,6 g (90,3%) S-klór-S^ío-klórfenilJ-indol-^-karbonsavat kapunk, op.: 212^213 ,!5 C° (bomlás). Benzol-etanol elegyből történő átkristályosítás után 21Sj5—216 C°-on bomlás közben olvadó, analitikai tisztaságú terméket kapurik. IR " maTM1 "" = 3415, 2550, 1676 cm" 1 . Elemzés C^iHgOaNOa képletre: Számított: Cl = 23,16% Talált: Cl = 23,02% .27,6 g 5-klór-3^(o-klórfenil)-indol-J2-karbonsav és 32,2 g tionilklorid elegyét 2 órán. át visszafolyatás közben forraljuk. A reakció befejeződése után a tionilklorid fölöslegét csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz ISO ml vizet adunk, és keverés és hűtés köziben 15 percig ammóniagázt vezetünk az elegybe. A reakeióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A képződött csapadékot leszűrjük, vízzel gondosan mossuk és szárítjuk. 27,7 g 5-klór-3-(o-klórfenil)-indolH2^karboxaimidot kapunk. Etanolos átkristályosítás után 21 g 210— 21-2 C°-on olvadó terméket kapunk. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 A kapott 2-aminometil-ö-klór->3-(o~klórfenil)-l-(2'-ddetilamino-etil)-indol-díhidrokloridot a 2. példában megadott módon ecetsavas közegben ózonizált oxigénnel oxidáljuk. 7-klór-l-(2'~dietilamino^etil)-[5-(o-klórfenil)^l,3-dihidro-2H-l^-benzodiazepin^-on-t kapunk, op.: 68—70 C°. 12
