159639. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftacénszármazékok előállítására
3 159639 4 Különösen hatásosaknak bizonyultak egereken L 1210 leukémia ellen (intraperitoneálisan alkalmazva). A próbákat egyhónapos és 18—SO g súlyú egereken végeztük, az egereket intraperitoneálisan 1000 „L 1210" leukémia sejttel beoltva, és 0,5—6 mg/kg adagokkal intraperitoneálisan kezelve. Akut toxicitásuk szubkután (s.c.) és intraperitoneálisan (i.p.) alkalmazva egéren 50%-os letalis adagban (DL50) kifejezve a következő: Példa DL50 mg/kg s,c. BLS0 mg/kg i.p. 1 15—.30 15—30 2 15 15 3 50 50 4 15 15 5 50 3,1,5 6 25 26 7 75 37,5 8 75 37,5 9 15 4,5 daunorubicin 13,75 2,35 Gyógyászati célra a találmány szerinti új naftacén-származékok akár szabad állapotban, akár gyógyászatilag elfogadható, azaz az alkalmazott adagokban nem toxikus sóik alakjában használhatók. Gyógyászatilag elfogadható sókként megemlíthetjük ásványi savak sóit (mint a hidrokloridok, szulfátok, nitrátok, foszfátok) vagy szerves savak sóit (mint az acetátok, propionátok, szukeinátok, benzoátok, fumarátok, maleátok, tartarátok, teofillinacétátok, szalicilátok, fenolftalinátok, metilén-Jbísz-!j8k)Xi-naftoátok), továbbá fémsókat, mint a nátrium sói, és a nitrogéntartalmú bázisokkal alkotott sókat. Gyógyászatilag elfogadható kvaterner ammóniumsókként megemlíthetjük szervetlen vagy szerves észterek származékait, mint például a klór-, bróm- vagy jódmetiiátokat, -etilátokat, -allilátokat vagy -jbenzilátokat, a metil- vagy etilszulfátokat, a benzolszullfonátokat vagy e vegyületek szubsztituciós származékait. A találmány felöleli azoknak a gyógyszerkészítményeknek az előállítását is, amelyek legalább egy I általános képletű vegyületet tartalmaznak szabad állapotban vagy só alakjában. Az embergyógyászatban a hatóanyag aránya ezekben a gyógyszerkészítményekben a kívánt terápiás hatás szerint változhat. Az intravénásán alkalmazott adag általában felnőtt számára napi 2—10 mgyfcg. Az alábbi példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását a találmány korlátozása nélkül. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban közöljük. 1. példa: 0,5 g daunombicin-fódrokloridot feloldunk 20 ml dimetilformamid és 10 ml víz elegyéten. Hozzáadunk 0,42 g 2-^aminokarbamöil-etánszulfonsavas nátriumot. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük, majd 25 torr nyomáson 'bepároljuk. A maradékhoz 5 100 ml vizet adunk. A kevés oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, majd a szűredéket liofilizáljuk. Ily módon 0,875 g 4-metoxH5i(vagy 12)-oxo-6,9,ll--trihidroxi-7-f(0J 2,3,6-'tridezoxi-3^aiminoHl-I J -lixdhexozil)-9-i[l-(3-szulfo-propioniliidrazono)-etil]-12(vagy 5)-(i3-szulfo-propioniliidrazono)-5,7,8,9,ilO,12-hexahidro-inaftacén-,nátriumsót kapunk 95%-os hozammal. összetétel: 10 15 20 számított: S 7,36»/0 , N 8,03% talált: S 7,47%, N 7,7 % Ultraibolya színkép: &ma x nmax = 233 nm; « = 29 200 = 252 nm; e=20 920 Am äx = 288 nm; es= 6100 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2. példa: 0,6 g daunorubicin-ihidrokloridot feloldunk 2,5% ecetsavat tartalmazó 65 ml etilalkoholban, és hozzáadunk 0,369 g Girard-féle T reagenst, majd 40°-on 4 óra hosszat keverjük./Ezután 25 torr nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékhoz 50 ml vizet adunk. A kevés oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, majd a szűredéket liofilizáljuk. Ily módon 0,855 g 4-metoxi-5(vagy 12)-oxo-6,9,ll-tri-hidroxi-7-(0-2,3,6-tridezoxi-<3^amino-l-L-lixohexozil)-9-Il-(trimetilammónioacetil!hidrazono)-etil]-12(vagy 5)n(tri'metílammónioaeetilhidrazo-no)-5,7,8,9,10,12-hexahidro^naftacén-diklorid-hidrokloridot kapunk, összetétel: számított: Cl 12,312% talált: Cl 12,07% Ultraibolya színkép: Amax = 233 nm; s = 38 200 ^max= 252 nm; e = 27 500 t-max == 280 nm; «= 7 720 3. példa: 0,5 g daunorubicin-hidrokloridot feloldunk 2,5% ecetsavat tartalmazó 80 ml etilalkoholban. Hozzáadunk 0,084 g tioszemikarbazidot, és 4 óra hosszat 40"-on keverjük. Ezután a reakciókeverékét 72 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 25 torr nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékhoz 80 ml vizet adunk. A kevés oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, majd a szűredéket liofilizáljuk. Ily módon 0,483 g 4-metoxi-5,il2-dioxo-6,9,ll--trihidroxi~7^(0^2,3,6-tridezoxi-3-amino-l-£-lixoihexozilj-9-itjl-:(tioszemikarbazono)-etil]-5,-2
