159613. lajstromszámú szabadalom • Eljárás állati agyszövetek dopamintartalmának növelésére alkalmas gyógyászati kompozíciók előállítására

159613 3. 4 G. C. Cotzias: L-Dopa in Parkinsons's Disease (Hospital Practice, Spet. 1969. 35.); Cotzias, G. C, Papavasiliou, P. S., and Gellene, R.: Modification of parkinsonism — chronic treatment with L-dopa. New Eng. J. Med., 280:337, 1969.; Cotzias, G. C, Papavasiliou, P. S., Gellene. R., and ArOnson, R. B.: Parkinsonism and dopa. Tr. A. Am. Physicians, 83:171, 1968.; Cotzias, G. C, Van Woert, M. H., anc Sohiffer, L. M.: Aromatic amino acids and modification of parkinsonism. New Eng. J. Med., 276:374, 1967.: Poirier, L. J., Sourkes, T. L., Boucher, R., and Carabin, S.: Striatal amines, experimental tremor and effect of harmaline in monkey. Brain, 89:37, 1966.; Dopa and parkinsonism. Brit. M. J., 2:783, 1967.; Sjoerdsma, A., Vendsalu, A., and Engelman. K.: Studies on metabolism and mechanism of action of methyldopa. Circulation, 28:492, 1963.; Udenfriend, S., Zaltzman-Nirenberg, P., Gordon, R., and Speetor, S.: Evaluation of biochemical effects produced in vivo by inhibitors of three enzymes involved in norepinephrine biosynthesis. Molec. Pharmacol, 2:95, 1966.; Papavasiliou, P. S., Miller, S. T., and Cotzias. G. C.: Functional interactions between biogenic amines, 3',5'-cyclic AMP and manganese. Nature (London), 220:74, 1968.; Mena, I., Marin, O., Fuenzalida, S., and Cotzias, G. C: Chronic manganese poisoning: clinical picture and manganese turnover. Neurology, 17:128, 1967.; Cotzias, G. C, Horiudhi, K., Fuenzalida, S„ and Mena, I.: Chronic manganese poisoning: clearance of tissue manganese concentrations with persistence of neurological picture. Neurology, 18:376, 1968. elfogadható sója, a (B) komponens pedig a-hidrazino-a-szubsztituált-.3,4-dihidroxifenilpropionsav vagy annak farmakológiai szempontból elfogadható sója, amelyben a szubsztituens hidrogén vagy rövidszénláncú alkil-csoport. A hidrazin-vegyület a dopához hasonlóan aszimmetriális szénatomot tartalmaz és L vagy D alakját vagy racemátját használhatjuk." V A találmány szerinti eljárás során alkalmazott vegyületek szerkezetét a (III) általános képlettel ábrázoljuk, ahol R hidrogént vagy rövidszénláhcú alkil-csoportot jelent. •. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módja, hogy mind a dopának, mind a hidrazin-vegyületnek az L sztereoizomerjét használjuk. Az így előállított kompozíciót orálisan pirulákban vagy kapszulákban adjuk be, általában testsúlykilogrammonként 5—200 mg dózisban, és úgy készítjük el,, hogy abban az L-dopa súlyaránya a hidrazin-vegyülethez képest 0,2—8, előnyösen 0,5—6, optimálisan 2. A találmány előnyös kivitelezése az az eset, amikor hidrazin-vegyületként a-hidrazino-a-metil-3,4-dihidroxifenilpropionsavat vagy a-hidrazino-3,4-dihidiroxifenilpropionsavat használunk, és az említett vegyületek L sztereoizomerjét alkalmazzuk. A találmány szerinti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói például az alábbiak lehetnek: a karboxil-csoporton képzett alkálifém- és ammóniumsók és az amino-csoporton képzett kloridok, bromidok, szulfátok és más hasonló sók. A „rövidszénláncú alku" kifejezésen 1—4 szénatomszámú alkil-osoportot- értünk. A találmány szerinti eljárást kivitelezhetjük úgy is, hogy a megfelelő sók helyett a szabad bázist alkalmazzuk. A találmány szerinti hatóanyagkombináció gyógyászati alkalmazhatóságát hatástani vizsgálatokkal igazoltuk. Ezeket a vizsgálatokat az alábbi példákban ismertetjük. A kísérleti eredmények világosan mutatják a kompozíció szinergetikus hatását, vagyis azt, hogy a kompozícióból ugyanolyan hatás eléréséhez jóval kisebb dózis alkalmazása elegendő, mint a dopából. A példákban említett részek súlyrészeket jelentenek, hacsak mást nem jelzünk. 1—18. példa: 18—22 g súlyú nőstény albino egereknek orálisan vizes oldat vagy szuszpenzió alakjában L-dopát, a-hidrazino-a-szubsztituált-S^dihidroxifenilpropionsavat vagy a kettő kombinációját adtuk be, és az állatokat 90 perccel később levágtuk. Az agyvelőket eltávolítottuk és három csoportba gyűjtöttük össze, aszerint, hogy az állatokat mivel kezeltük. Az agyvelőket 0,75 g szövetre számítva "5 ml n-butanollal homogenizáltuk. A butanolos extraktumot 0,1 n sósavval extraháltuk, az utóbbi extraktumból egy aliquot rész jódos Nyilvánvalóan jelentős és széles területen hasznosítható lenne egy olyan gyógyszerkombináció, amelynek használata esetén kisebb mennyiségű L-dopát vagy DL-dopát kell beada- 45 golni a szimptómák csökkentése végett. így csökkenteni lehetne vagy teljesen meg lehetne szüntetni a mellékhatásokat. A találmány célja, hogy gyógyszerkombinációt biztosítson az agyszövet dopamintartalmának növelésére a mellékhatások csökkentése vagy teljes kiküszöbölése mellett. A találmány további célja, hogy olyan gyógyszerkombinációt biztosítson, amely kevesebb DL-dopával vagy L-dopával képes növelni állatok agyszövetének 5S dopamintartalmát. A találmány további céljai az alábbi leírásból tűnnek ki. A kitűzött célok elérése végett a találmány eljárást biztosít állati agyszövetek dopamintartalmának növelésére alkalmas szinergetikus ha- 60 tású hatóanyagkombináció előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (A) és egy (B) vegyületet keverünk össze, ahol az (A) komponens dopa vagy annak farmakológiai szempontból 6

5 10 15 20 25 S0 35 40 45 50 55 60 2