159577. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-onok 3-alkil-amino-alkil-észtereinek előállítására
9 159577 10 -nitro-5-(o-klÓHfenil)-2,3-dii hidpo-2~oxoilIM,4--benzodiazepin-3-karbonsav-<(7-imjorfölino-propil)-észter Dr ,o értéke 30 mg/kg, 7,0 mg/kg, 0,7 mg/kg. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat a gyógyászatban enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen inert hordozóanyagokat (pl. vizet, zselatint, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, gummi arabicumot, polialkilénglikolokat, vazelint stb.) tartalmazó készítmények formájában .alkalmazhatjuk. A készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/ /vagy segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) és adott esetben más, gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. Az adagolást az egyéni szükségleteknek megfelelően végezzük el; általaiban előnyösen 0,05—1 mg/kg napi dózist alkalmazhatunk. A 665 401 sz, belga szabadalomban a találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületekhez hasonló, a 3->helyzetben karboxicsoportot vagy sóját tartalmazó benzodiazepinszármazékok kerültek ismertetésre. E vegyületek azonban só alakjában nem rendelkeznek a kellő vízoldhatósággal és vizes oldatuk stabilitása sem megfelelő. Injiciálható, szerves oldószert és/vagy oldásközvetítőt nem tartalmazó oldatok előállítása céljából a benzodiazépinek területén komoly szükséglet jelentkezett vízoldható, nagy aktivitású vegyületek iránt. A fenti szükségletet a találmányunk tárgyát képező eljárás elégíti ki, melynek segítségével vízoldható, vizes oldatban stabil, szerves oldószerek és/vagy oldásközvetítők alkalmazása nélkül a gyógyászatban felhasználható injiciálható oldatokat képező benzodiazepin-származékok előállítására nyílik lehetőség. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük "anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa: 10 g 5~(o-klór-fenil)-7-klór-2,3-dihidro-2-oxo-1 H-l ,4-benzodiazepm-3-karbonsav-etilészter, 100 ml 3~dietilami,no-il-propanol és 500 mg apróra vágott nátrium elegyét 4—5 órán át 30—70 C°-on nitrogén atmoszférában keverjük, 1 ml ecetsavval elegyítjük és a 3-dietilamino^l-propanolt forgó bepárlóban (finom vákuum, 0,1— 0,5 Hgmm) ledesztilláljuk. A maradékot benzolban oldjuk és vízzel háromszor extraháljuk. A benzolos fázist 'magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilénkloridbatn oldjuk, éteres sósavval pH 4—5 értékre beállítjuk és bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk és benzollal kétszer extraháljuk. A vizes fázist meglúgosítjuk és ' metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos fázist szárítjuk, éteres sósavval pH = 3—5 értékre megsava-5 nyitjuk és a terméket metilénklorid-etilacetát elegyből kristályosítjuk. A kapott 7-klór-5-(o--klór-fenil)^2,3-diihidrio-2-oxcHlH-(l,4-ft)enzodiazepin^3-karbonsav-(y-dietilamino-propil)-észter-hidroklorid 193—-198 C°-on olvad (bomlás). Ki-10 termelés: 53%. A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket is előállítjuk: 15 y-klor^^-dihidro-ia-oxo-onfeniWH-l^-benzodiazepin-S-karbonsav-J^-dimetilamino-etil)»» -észter-Mdroklorid, op. 206—208 C° (bomlás) metilénklorid-aceton elegyből. Kitermelés: 4:8%. A megfelelő diibidrokloridot (op. 198—200 C°) 20 oly módon állítjuk elő, hogy a metilénkloridos fázist éteres sósavval pH ,1—,2 értékre savanyítjuk, a metilénkloridot ledesztilláljuk és a riíS"radékot acetoriból kristályosítjuk. Kitermelés: 48%. 25 A szabad bázist (op. 62 C, bomlás) lúgosítással, majd petroléter-metilénklorid elegyből történő kristályosítással képezzük. Kitermelés: 48%, A 7-klór^2,3-dilhidro-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-30 -benzodiazepm-.S-karbonsav^(i J &-morfolino-etil)-észter-ihidroklorid acetonos kristályosítás után 174—17Í8 C°-on olvad (bomlás). A szabad bázisból kitermelés: 93%. A szabad bázis olvadáspontja ciklohexános 35 kristályosítás után 100—,109 C° (bomlás). Kitermelés: 15%. A 7-klór-2,3-dihidro-2-oxcH5-f©nil-lH-.l ,4--benzodiazepinH3-karboinsav^(fy-dietilaimino-propia)-észter-hidrolklorid 204—206 C°-on (bom-40 lás) olvad, metilénklorid-aceton elegyből történő kristályosítás után. Kitermelés: 32%. A szabad bázis olvadáspontja ciklohexános kristályosítás után 149—150 C° (bomlás). Kitermelés: 90% (szabad bázis, monobádrát). A 7-klór-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-4 -hénzodiazepin-3-karbonsav-|í/?H(il -piperazinil)-etil]-észter-diMdroklorid aceton-víz elegyből történő kristályosítás után 216—'217 C°-on olvad (bomlás). Kitermelés: 26%. -A 7-klór-2,3-dihidro-2-oxo-5-feínil-.lH^l,4--benzodiazepin-3-karbonsav-(j8-piperidirio-etil)-észter-dihidroklorid metilénklorid-aceton elegyből történő kristályosítás után 172—178 C°-on olvad (bomlás). Kitermelés: 58% (szabad bázis). A szabad bázis olvadáspontja metilénklorid-aceton elegyből történő kristályosítás után 152—153 C° (bomlás). Kitermelés: 36%. A 7-klór-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l^-benzodiazepin-S-karbonsavHÍy-dietilamino-60 -propil)-észter-hidroklorid metilénklorid-aceton elegyből történő kristályosítás után 204—206 C°-on olvad (bomlás). Kitermelés: 80%. A 7-klór-i2,3-dÍjhidro-3-hidroxi-l-métil-2-oxo-65 -lH-l,4-berizödiazépm-3-karbonsav^íy-dietil- . 5
