159575. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9 béta10 alfa-pregnánok előállítására
3 159575 4 h) valamely (VIII/a) általános képletű 9/J, lOct-szteroid 3-hidroxi-csoportját alkilezzük; vagy i) valamely (V) általános képletű 9ß, 10a-szteroidot enoléterezünlk; vagy j) valamely (V) általános képletű 9/?, 10aszteroidot vagy 6(7)-dehidro-származékát enolészterezzük. A találmányunk tárgyát képező eljárás a) változata szerint valamely (II) képletű 9yJ, 10aszteroidot redukálunk. Redukálószerként előnyösen komplex fémhidrideket (pl. lítium-alumíniumhidridet, nátriumbórhidridet vagy diizobutilalumíniumhidridet) alkalmazhatunk. Eljárásunk b) változata szerint valamely (III) általános képletű 9ß, lOa-szteroidot klórozunk. Amennyiben R3 jelentése 3-aciloxi- vagy 3-alkoxi- A 3 ' 5 ~rendszer, klórozószerként előnyösen klórt vagy N-klór-imideket vagy -amidokat (pl. N-klór-szukcinimidet vagy N-klór-acetamidot) alkalmazhatunk. Az R3 helyén 3-keto- A4 ' 6 rendszert tartalmazó (III) képletű vegyületeket a 6-helyzetben olymódon klórozhatjuk, hogy előbb kromilkloriddal kezeljük, majd a reakcióterméket savas ágensekkel (pl. sósavval vagy hidrogénbromiddal ecetsavban, acetonban, metanolban, diozánban vagy tetrahidrofuránban) dehidratáljuk. Eljárhatunk olymódon is, hogy valamely 3-keto- zT^-biszdehidro-kiindulási szteroidot persavval (pl. peritálsavval) reagáltatunk, a képződő 6,7-oxidot sósavas kezeléssel 6-klór-7-hidroxi-származékká alakítjuk, melyet a fentiekben leírt módon 6(7)-kettőskötés kialakítása közben dehidratálunk. A találmányunk tárgyát képező eljárás c) változata szerint valamely (IV) képletű 9/?, 10«szteroidot parciálisan oxidálunk. Oxidálószerként mangánoxidot vagy diklórdiciano-benzokinont alkalmazhatunk. Eljárásunk d) változata szerint az (V) képletű 9'/?, lOa-szteroidok dehidnogénezéséhez dehidrogénezőszerként benzakinonokat (pl. díklórdicianobenzokinont vagy klóranilt) alkalmazhatunk oldószeres közegben. Oldószerként pl. acetont, dioxánt vagy amialkoholt alkalmazhatunk. Az oldószerek adott esetben kevés vizet tartalmazhatnak. Oldószerként benzol is felhasználható. Az 1 (2)-kettőskötést előnyösen diklórdicianobenzokinonnal kevés (kb. 0,1—1%) ásványi savat tartalmazó oldószerben (pl. dioxánban) alakíthatjuk ki. Az 1 (2)-kettőskötést továbbá szeléndioxiddal terc. butanolban vagy amilalkoholban is bevihetjük. A 6(7)-kettőskötés kialakítását benzokinonokkal (előnyösen diklórdicianobenzokinonnal) kb. 1—10% ásványi savat tartalmazó dioxánban hajthatjuk végre. Eljárhatunk olymódon is, hogy a (V) képletű vegyületet 3-enol-éterré alakítjuk, melyet mangándioxiddal kezelünk. A (VI) képletű 9ß, lOiGt-szteroidok vagy dehidro-származékaik vagy a (VIII) képletű szteroidok hidroxi-csoportjainak acilezését (eljárásunk e) ill. g) változata) acilezőszerekkel végezhetjük el. Acilezőszerként pl. reakcióképes acilszármazékokat (pl. valamely bázis, mint pl. piridin, jelenlétében acilanhidrideket vagy -haloge-5 nideket) alkalmazhatunk. Eljárásunk f) változata szerint a 20-aciloxi~ csoportot gyenge bázisokkal (pl. alkálifémkarbonátokkal vagy -hidrogénkarbonátokkal szappanosíthatjuk el. 10 A (VIII/a) képletű 9ß, 10a-szteroidok 3-hidroxi-csoportjának alkilezését és az (V) képletű szteroidok enoléterezését (eljárásunk h) ill. i) változata) előnyösen olymódon végezhetjük el, hogy a szteroidot katalizátor (pl. p-toluolszulf on-15 sav) jelenlétében a bevivendő alkil-csoportot tartalmazó alkohollal (pl. metanollal, etanollal vagy ibenzilalkohollal) reagáltatjuk, vagy sav (pl. sósav) jelenlétében ortohangyasavészterrel kezeljük, vagy p-toluolszulfonsav katalizátor je-20 lenlétében pl. metanol/dimetilfórmamid elegyben valamely dialkoxipropánnal (pl. 2,2-dimetoxi-propiánnal) hozunk reakcióba. A találmányunk tárgyát képező eljárás j) vál-25 tozata szerint az (V) képletű vegyületek vagy 6(7)-dehidro-származékaik enolészterezését pl. acilezőszerekkel történő kezeléssel végezhetjük el. Acilezőszerként pl. izopropenilacetátot alkalmazhatunk katalizátor (pl. p-toluol-szulfonsav) 30 jelenlétében. Amennyiben eljárásunknál új kiindulási anyagokat alkalmazunk, melyek előállítása nincs leírva, úgy e vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. 35 Az (I) képletű 9]ß, lOia-pregnánok hormonális, különösen progesztatív hatással rendelkeznek. Állatkísérletekben azt találtuk, hogy e vegyületek a gonadotropinr-háztartást befolyásolják és anti-ösztrogén hatást mutatnak. Az (I) képletű 40 vegyületek pl. a menstruációs ciklus szabályozására alkalmas szerként alkalmazhatók. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületeket a gyógyászatban az (I) 45 képletű hatóanyagot és enteriális, perkutáns vagy parenterális beadagolásra alkalmas szerves vagy szervetlen inert gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet. 50 zselatint, gumi arabicumot, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint, stb. alkalmazhatunk. A készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula), félszilárd (pl. 55 kenőcs) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió, vagy emulzió) alakban készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy kívánt esetben segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgálószerek, az „0 ozmózisnyomás változását előidéző sók vagy pufferek) és/vagy más gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban is-65 mertetjük anélkül, hogy találmányunkat a pél-2
