159573. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-származékok és 4-oxidjaik előállítására

159573 8 2. Példa. 25 g (180,3 millimól) 2-(2-benzoil-4-klór-N-metil-anilino)-etanol-<oxim és 2 csepp piridin 200 ml metilénkloriddal készült oldatát keverjük és 1,5 óra alatt 14,4 ml (23, 8 g, 200 millimól) tionilklorid metilénkloridos oldatával cseppenként elegyítjük, majd a levegő nedvességtartalmának kizárása mellett 2 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a tionilklorid feleslegét a metilénkloriddal együtt desztillációval eltávolítjuk. 200 ml jegesvíz és 100 ml 3 n nátriumhidroxid-oldat hozzáadása után a nyers 2-(2-benzoil-4-klór-JM-metil-anilino)-etilklorid-oximot metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktot telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot benzolban oldjuk és 230 g semleges alumíniumoxidot (Woelm aktivitási fok I) tartalmazó oszlopon tisztítás céljából szűrjük. A benzol ledesztillálása után tiszta 2-(2-benzoil-4-klór-N-metil -a<nilino)^etilklorid-oximot) kapunk. 2,14 g (6,5 millimól) 2-(2-benzoil-4-klór-N-metil-anilino)-etilklorid-oxim 20 ml etanollal készült oldatához 4,14 g (30 millimól) káliumkarbonát 10 ml vízzel készült oldatát adjuk. Az elegyet keverjük és 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk és vízzel hígítjuk. Az elegyet nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és a nyersterméket metilénkloriddal extraháljuk. Az oldószer ledesztillálása után visszamaradó maradékot benzolban oldjuk és 18 g semleges alumíniumoxidot (Woelm aktivitási fok III) tartalmazó oszlopon átszűrjük. A benzolos eluátumok bepárlása után majdnem tiszta, sárga, részben kristályos gumiszerű maradékot kapunk, mely éterrel vagy éter-hexán eleggyel eldörzsölve teljesen kristályossá válik. Gyengén sárga, 165—167 C° olvadáspontú prizmák alakjában 7-klór-2,3-dihidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-4-oxidot kapunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 5,9 g (20,4 millimól) 5-klór-2-í(hidroxi-etil!metilamino)-benzofenon, 2,8 g (41 millimól) hidroxilamin-hidroklorid és 45 ml piridin oldatát a nedvesség kizárása melett 25 órán át viszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűlés után a piridin nagy részét vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízbe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos extraktokat vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk bepároljuk és a kristályosítás megindítása céljából 0 C°-on állni hagyjuk. A nyers 2-i(2-benzoil-4-klór-N-metil-<anilino)-etanol-oximot benzol-pentán elegyből kristályosítjuk. Világosbarna, 109,5—111,5 C°-on olvadó kristályok alakjában 3,3 g terméket kapunk (53%). A termék analitikai tisztaságú mintáját (o.p. 113—114 C°) a fenti oldószerből történő átkristályosítás után kapjuk. 5 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű 5-fenil-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-származékok (mely képletben Rí jelentése halogénatom és R2 jelen-10 tése hidrogénatom vagy metil-csoport) és 4-dezoxi-származékainak előállítására azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet 15 (mely képletben Rí és R2 jelentése a fent megadott és A jelentése kilépő csoport) hidroxilaminnal vagy savval képezett sójával reagáltatunk, vagy 20 b) valamely (III) általános képletű vegyületet (mely képletben Rí R2 és A jelentése a fent megadott) bázis jelenlétében ciklizálunk és kívánt esetben az ily módon kapott vegyületet dezoxidáljuk. (Elsőbbség: 1969. április 25.) 25 2. Az 1. igénypont a) módszere szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet (mely képletben Rí és A jelentése a fent meg-30 adott) hidroxilaminnal vagy savval képezett sójával reagáltatunk és kívánt esetben a kapott vegyületet dezoxidáljuk. (Elsőbbség: 1968. szeptember 26.) 3. Az 1. igénypont b) módszere szerinti el-35 járás foganatosítási módja azzal jellemezve, h°gy a gyűrűzárást valamely alkálifémkarbonát jelenlétében végezzük el. (Elsőbbség: 1969. április 25.) 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás fo-40 ganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a dezoxidálást foszfortrikloriddal végezzük el. (Elsőbbség :1968. szeptember 26.) 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás fo-45 ganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy A klór-, bróm- vagy jódatomot vagy meziloxivagy toziloxi-osoportot tartalmazó kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbség:' 1968. szeptember 26.) 50 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy A helyén klóratomot tartalmazó kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbség: 1968. szeptember 26.) 55 7. Az 1.—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás fognatosítási módja, azzal jellemezve, hogy R2 helyén metil-csoportot tartalmazó kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbség: 1968. szeptember 26.) 8. A 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy R± helyén klóratomot tartalmazó kiindulási anyagokat al-65 kalmazunk. (Elsőbbség: 1968. szeptember 26.) 4