159566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált fenoxihidroxipropilamidok előállítására
3 lezve előállítjuk az I általános képlet keretébe tartozó VIII általános képletű vegyületet — ezekben a képletekben R2 a fenti jelentésű. d) Egy IX általános képletű vegyületet egy Hal—R'1 képletű vegyülettel alkilezünk — ezek- S ben a képletekben R1 , R 2 és Hal a fenti jelentésűek. e) Egy X általános képletű vegyületet hidrolizálunk — ebben a képletben R1 és R 2 a fenti jelentésűek, és R3 hidrolitikusän lehasít- 10 ható csoportot, előnyösen egy acil- vagy egy tetrahidropiranilcsoportot jelent. f) Egy XI általános képletű vegyületet erős lúggal vagy erős savval hidrolizálunk — ebben a képletben R1 és R 2 a fenti jelentésűek. 15 g) Egy XII általános képletű vegyületet hidrolizálunk vagy hevítéssel elbontunk — ebben a képletben R1 és R 2 a fenti jelentésűek, és R4 és R 5 hidrogénatomot vagy kevés széraatomos alkil-, ar alkil- vagy árucsoportot jelentenek. 2 0 h) Egy XIII képletű vegyületet hidrolizálunk vagy hidrogenolizálunk — ebben a képletben R1 és R 2 a fenti jelentésűek, és R 6 védőcsoportot, mint a benzil-, acetil- vagy karbobenzoxicsoportot, jelent. 25 i) Egy XIV általános képletű fenolátot egy X—1OH2—NHRi általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ezekben a képletekben R1, R 2 és X a fenti jelentésűek, és M egy kationt, előnyösen egy alkálifématomot jelent. 30 j) Egy XV általános képletű vegyületet redukálunk, előnyösen egy komplex alkálifémhidriddel — ebben a képletben R1 és R 2 a fenti jelentésűek, és A a —GH—C— vagy —C—CH2 — ! I II 35 OH O O csoportot jelenti. k) Egy XVI általános képletű vegyületet hidrolizálunk — ebben a képletben R1 és R 2 a fenti jelentésűek, és R7 kevés szénatomos alkil-, ar- 40 alkil- vagy árucsoportot, előnyösen fenilcsoportot jelent. 1) Egy XVII általános képletű vegyületet hidrogénezünk — ebben a képletben R1 és R 2 a 45 fenti jelentésűek, és R8 , R 9 , R 10 és R 11 azonosak vagy különbözők lehetnek, és hidrogén- vagy halogénatoimot, például klór- vagy brómp.tomot, jelentenek, amikor is R8 , R 9 , R 10 és R 11 közül legalább az egyik halogénatomot képvisel. 50 Farmaikológiailag elfogadható, nem toxikus addíciós sók előállítására az a)—1) eljárások szerint előállított I képletű vegyületet a megfelelő savval reagáltatjuk. 55 A fentebb leírt a) reakciót előnyösen magas forráspontú, iners szerves oldószerben, mint az 1 ,! 2,3,4-1 etr aíhidronaf talin, d e kahidr on af tali n, benzonitril, paraffinolaj vagy klórozott aromás vegyületek, vagy megolvasztott állapotban 6Q 1,50^220 C°-on, előnyösen 180—£00 C°-on hajtjuk végre. A klinikai gyakorlatban a találmány szerinti eljárással készült vegyületeket rendszerint perorálisan, réktálisan vagy parenterálisan alkal- us 4 mázzuk, a hatóanyagot vagy szabad bázisként, vagy farmakológiailag elfogadható, nem toxikus savaddíciós sóként, például a hidroklorid, laktat, acetát vagy szulfamát alakjában, farmakológiailag elfogadható hordozóval együtt tartalmazó gyógyszerkészítmények alakjában. A hordozó lehet szilárd, félig szilárd vagy folyékony anyag vagy egy megemészthető kapszula. A gyógyszerkészítmények előállítása a találmány keretébe tartozik. Általában a készítmények 0,1—05 s% hatóanyagot tartalmaznak, nevezetesen az injekciós készítmények előnyösen 0,5—20 s% hatóanyagot és a perorális beadásra szánt készítmények előnyösen 2—50 s% hatóanyagot. A következő példákban szemléltetjük a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa: l-Izopropilamino-3-<(p-metoxietoxi-fenoxi)-propanol-i2 6 g l,2-epoxi-3-(p-metoxietoxi-fenoxí)-propánt feloldunk 25 ml izopropilalkoholban, és hozzáadunk 6 ml izopropilamint. A reakciókeveréket éjjelen át visszafolyatás közben forraljuk, majd bepároljuk. A visszamaradt kristályos bázishoz kevés petrolétert adunk, és szűrőre visszük. A bázist éterben oldjuk, és 'hozzáadjuk hidrogénklorid éteres oldatát 5 pH értékig. A kivált hidrokloridot metiletilketonból átkristályosítva 4,8 g 14zopropilamino-;3-í(p-metoixietoxi-fenoxi)-propanol-2-t kapunk. Olvadáspontja 92°. Egyenértéksúly: számított 320, talált 320. A kiindulási anyagként használt l,2-epoxi-3--(p-metoxietoxi-fenoxi)-propán a következőképpen készül. p-Benziloxi-metoxietioxibenzolt szénre felvitt palládiumkatalizátor jelenlétében számított mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezve p-metoxietoxifenolt kapunk. Olvadáspontja 100°. Ezt a vegyületet epiklórhidrinnel reagáltatva és a terméket csökkentett nyomáson ledesztillálva 1,2-epoxi-3-i(p-metoxietoxi-fenoxi)-propánt kapunk. Forráspontja 1 torr nyomáson 160—175°. Az 1. példában leírt módon eljárva a következő vegyületeket állíthatjuk elő hidrokloridjaik alakjában: 2. példa: :l-Izopropilamino-<3-i(p-etoxietoxi-fenoxi)-propanol-2, op. 94°, egyenértéksúly: számított 334, talált 338. 3. példa: l-Izopropilamino-3-i(p-izopropoxietoxi-fenoxi)~propanol-i2, op. 90°, egyenértéksúly: számított 348, talált 348. 4. példa: !l-Izopriopila;mino-3-i(p-metoxietoxietoxi-fenoxi)-propanol-'2, olaj, egyenérték&úly: számított 378, talált 375. 2
