159558. lajstromszámú szabadalom • Eljárás adamantil-karboxamido-fenilecetsav származékok előállítására
3 159558 4 tet — ahol Rx, R2, R 3 és R4 jelenítése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — valamely, a csatolt rajz szerinti (III) képletű csoportokat tartalmazó acilezőszerrel reagáltatunk és kívánt esetben a kapott oly (I) általános képletű vegyületet, amely R^ helyén rövidszénláncű alkilcsoportot tartalmaz, hidrolízissel a megfelelő savvá alakítjuk át, vagy kívánt esetben a kapott oly (I) általános képletű vegyületet, amely R4 helyén hidrogénatomot tartalmaz, észterezés útján a megtfelelő észterré alakítjuk át. A fent ismertetett acilezési eljárás abból áll, hogy a (II) általános képletű amint az 1-adamantán-karbonsav valamely 'funkcionális származékával reagáltatjuk. Ilyen reakcióképes funkcionális származékként előnyösen savhalogenidet, pl. savkloridot vagy savbromidot alkalmazunk. Ilyen esetekben az acilezést célszerűen savlekötőszer jelenlétében, előnyösen folyékony közegben végezzük. Különösen előnyös, ha az acilezést valamely folyékony bázisban, pl. piridinben folytatjuk le, esetleg valamely, a reakció szempontjából közömbös további oldószer hozzáadásával. Minthogy a reakció hozamát hidroxiltartalmú és/vagy amin (primer vagy szekunder amin) jellegű szenynyezések jelenléte hátrányosan befolyásolja, bázisként vízmentes szerves nitrogéntartalmú tercier amint alkalmazunk. A reakció szempontjából közömbös oldószerként kisebb molekulájú aromás szénhidrogének, mint benzol, alkalmazhatók előnyösen. Adott esetben előnyös lehet az (I) általános képletű karbonsavaknak a megfelelő észterek hidrolízise útján történő előállítása; az ilyen észtereket a (II) általános képletnek megfelelő, R4 helyén rövidszénláncrú alkilcsoportot tartalmazó amino-észterek acilezése útján állíthatjuk elő. A hidrolízis lefolytatásának előnyös módja abból áll, hogy az (I) általános képletű észtert vizes bázissal, pl. nátrium- vagy káliumhidroxiddal, -karbonáttal vagy -hidrogénkarbonáttal kezeljük. A hidrolízis lefolytatása során az (I) általános képletű észter és a 0,1 n és 1 n közötti koncentrációjú vizes bázis elegyét melegítjük, előnyösen visszatfolyató hűtő alkalmazásával forraljuk mindaddig, míg homogén oldat képződik. Lehűlés közben az (1) általános képletű sav sója válik ki az oldatból és pl. szűréssel elkülöníthető. Általában azonban célszerű az oldat pH-értékét 7 vagy ennél kisebb, még előnyösebben 4, vagy ennél kisebb értékre állítani, amikoris az (I) általános képletű vegyület kiválik. Ezt a terméket azután a szokásos módszerekkel különítjük el és tisztítjuk, pl. szűrés és/vagy valamely alkalmas oldószerrel történő extraktió és átkristálywsítás útján. A sav alakjában kapott (I) általános képletű terméket viszont ismert módszerekkel észterezhetjük és így a megfelelő aMlészierekhez jutunk. A találmány szerinti eljárás kiindulóanyagául szolgáló (II) képletű aminoeszterek vagy már ismert anyagok, vagy ismert közbenső termékekből ismert módszerekkel állíthatók elő. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik: 1. példa: 2-(l-adamantil-karboxamido)-fenilecetsav. a) 23,3 g 2-i(l-adamantil-karboxamido)-fenilecetsav-metilésztar és 100 ml n nátriumhidroxidoldat elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk homogén oldat képződéséig. Az oldatot ezután leszűrjük, a szűrletet szobahőmérsékletre 'hűtjük és pH-értékét 6 n sósavval 3-ra állítjuk. Ragadós fehér csapadék válik ki, ezt forró etanolban oldjuk, Az oldathoz a kristályosodás megindulására vizet adunk. A kikristályosodott terméket vizes etanolból átkristályosítjuk; a színtelen tűkristályok alakjában kapott 2^(l-adamantil~karboxamido)-femlecetsav 230—i231°-on olvad. A fenti eljárás kiindulóanyagát az alábbi módon állítjuk elő: b) 20 g 2-aminofenilecetsav-metilésztert 150 ml száraz piridinben oldunk és az oldatot 0°ra hűtjük. Élénk keverés közben lassan hozzáadunk 28 g lHadamantán-karbonilkloridot. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd a reakció folyamán képződött piridm-hidrokloridot kiszűrjük. A szűrlethez vizet adunk, amikoris a termék kiválik. A csapadékot szűréssel elkülönítjük és vizes etanolból átkristályosítjuk. A 2-f(l-adamantil-karboxamido)-feniÍ-ecetsav-metilésztert 130-^131 °-on olvadó színtelen prizmás kristályok alakjában kapjuk. 2. példa: 2-(l-adamantil-karboxamido)-4-metil-fenilecetsav. aj 12,6 g 2-(l-adamantil-karboxamido)-4-metil-femleeetsav-metilészter és 150 ml 0,5 n nátriumhidroxid-oldat elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk homogén oldat képződéséig. Az oldatot azután 20°-ra hűtjük, szűrjük és a szűcletet 3 n sósavoldattal 4 pH-értékre állítjuk. A kivált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük és vizes etanolból átkristályosítjuk. Ily módon színtelen lemezes kristályok alakjában 'kapjuk a 2-!('l-adamantil-karboxamido)-4-metil-fenilecetsavat, amely 214— 215°-on olvad. A fenti eljárás kiindulóanyagát az alábbi módon állítjuk elő: 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
