159556. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzofurán-származékok előállítására
159556 11 12 katalizált átészterezéséhez elegendő mennyiségű metanol jelenlétében, az amin forrpontjának megfelelő hőmérsékleten, vagy nyomásálló edényben, 80—430 C? -on. A találmány szerinti eljárás nyolcadik változata értelmében az (la) általános képletnek megfelelő benzofuránszármazékokat — ahol Rí, R2 és R3 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — olymódon is előállíthatunk, hogy valamely (XIV) általános képetű vegyületet — ahol Rx, R2 és R 3 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel, X~ pedig valamely egyvegyértékű aniont vagy egy tö'bbvegyértékű anoin normál-ekvivalenssét képviseli — katalitikusan aktivált hidrogénnel redukálunk. A hidrogénezés pl. platinákká talizá tor jelenlétében történhet, a szükséges hidrogénmennyiség felvételéig. A kiindulóanyagként felhasználásra kerülő (XIV) általános képletű piridiniumvegyületek, pl. a (II) általános képletű vegyületek reakcióképes észtereinek piridinnel, mérsékelten felemelt hőmérsékleten történő reagáltatása útján állíthatók elő. Reakcióképes észterként, pl: bromidok vagy p-toluolszulfonsavészterek jönnek tekintetbe. A találmány szerinti eljárással kapott (I) általános képletű benzoiuriánszármazékok a szokásos módszerekkel alakíthatók át szervetlen vagy szerves savakkal képezett addíciós sókká. Pl. olymódon járhatunk el, hogy az (I) általános képletű vegyület valamely szerves oldószerrel, mint acetonnal, dioxánrial, metanollal, etanollal vagy dietiléterrel készített oldatához a sóképző komponensként kívánt savat vagy annak oldatát adjuk és a képződölt sót, amely közvetlenül vagy valamely másik szerves folyadék, pl.. aceton esetében dietilészter vagy vízzel elegyedő oldószerek, mint aceton vagy dioxán esetében víz hozzáadására kicsapódik a reakcióelegyből, elkülönítjük. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános 'képletű benzofuránszármazékok gyógyszerekben hatóanyagként akár p?abad bázis, akár valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható savval képezett só alakjában alkalmazhatók. Oldat-alakú készítményeke esetében előnyösen ilyen sókat alkalmazunk hatóanyagként. Ilyen célokra oly savakkal képezett sók jönnek tekintetbe, amelyek anionjai a tekintetbe jövő adagolás esetén nem mutatnak saját farmakológiai hatást vagy valamely kívánatos saját farmakológiai hatásuk van. Előnyös továbbá jól kristályosítható és nem vagy csak kevéssé higroszkópos sókat gyógyszer-hatóanyagként alkalmazni. Az (I) általános képletű vegyületekkel ilyen sókat képező savak példáiként a sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etándiszulfonsav, béta-hidroxietánszulfonsav, ecetsav, almasav, borkősav, citromsav, 10 15 20 25 SO 35 40 45 50 55 60 65 tejsav, borostyánkősav, fumársav, rnaleinsav, aszkorbinsav, benzoesav, szalicilsav, fenilecetsav, .mandulasav, embonsav és 1,5-naftalindiszuMonsav említhetők. Az (I) általános képletű új benzofuránszármazékok és gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik orális, .rektális vagy parenterális úton kerülhetnek beadásra. Fájdalmi állapotok gyógykezelésére emlősállatoknak parenterális beadás esetén 0,1—5 mg/kg (előnyösen 0,1—1,0 mg/kg, orális vagy rektális beadás esetén pedig 5—100 mg/kg napi adagok alkalmazhatók. A köhögési inger kezelésére melegvérű állatoknak orális vagy parenterális úton történő beadás esetén 0,2(5—-2,5 mg/kg napi adagok alkalmazhatók. Az orális vagy rektális beadásra alkalmas adagolási egységek, tehát a drazsék, kapszulák, tabletták, illetve végbélkúpok előnyösen 10—100 mg, az ampullázott készítmények pedig előnyösen 5—25 mg mennyiségben tartalmazhatják az (I) általános képletű benzofuránszármazék-hatóanyagot vagy annak gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját. Az orális alkalmazásra szolgáló adagolási egységek a hatóanyagot, előnyösen gyógyszerészeti szempontból elfogadható só alakjában, célszerűen 5% és 90°/o közötti mennyiségi arányban tartalmazhatják. Az ilyen készítmények előállítása céljából a hatóanyagot pl. szilárd pöralakú vivőanyaggal, mint tejcukorral, répacukorral, szorbittal, mannittal, keményítőfélékkel, mint burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, továbbá laminária-porral vagy citrusvelő-porral, cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal kombinálhatjuk, adott esetben simitószerek, mint magnézium- vagy kalciumsztearát vagy polietilénglikolok hozzáadásával. Az ilyen keverékekből tablettákat vagy drazsémagokat sajtolhatunk; az utóbbiakat bevonattal látjuk el, pl. tömény cukoroldatból, amelyhez még pl. arabmézgát, talkumot és/vagy titándioxidot is adhatunk; alkalmazható azonban bevonószerként valamely illékony szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakk is. A bevonathoz színezékeket is adhatunk, pl. a különböző hatóanyag-adagok megjelölésére. További orális adagolási egységként zselatinból készült összedugható kapszulák, vagy zselatinból lágyítÓBzer, mint glicerin felhasználásával készüt zárt kapszulák is előállíthatók. Az előbbiek a hatóanyagot célszerűen szemcsézett készítmény alakjában tartalmazzák, adott esetben simitószerek, mint talkum vagy magnéziumsztearát és esetleg stabilizálószerek, mint nátriumetabiszulfit vagy aszkorbinsav hozzáadásával. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen valamely erre alkalmas folyadékban, mint folyékony polietilénglikölokban oldott vagy szuszpendált alakban van, adott esetben ugyancsak stabilizátorok kíséretében. 6
